Contribuição de genes expressos em rotas de neurodesenvolvimento para a suscetibilidade ao transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Abstract

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar. Alguns estudos sugerem que até 66% dos pacientes continuam a apresentar sintomas significativos na idade adulta. A prevalência estimada de TDAH em adultos situa-se entre 2,5% e 4,9%. O TDAH possui uma alta herdabilidade; no entanto, os genes de risco para esse fenótipo ainda não foram identificados. Na busca por novos genes candidatos, os genes envolvidos em rotas de neurodesenvolvimento surgiram como uma série de novas e promissoras possibilidades que podem contribuir para o conhecimento da genética desse transtorno. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel de polimorfismos de base única (SNP) nos genes CDH13, CTNNA2, GIT1, NOS1, MAP1B, e SNAP25 na suscetibilidade genética ao TDAH, durante a infância e idade adulta. Um total de 1136 casos e 946 controles foi analisado, incluindo amostras de crianças, jovens e adultos, tanto de amostras de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre como da coorte de nascimentos de 1993 da cidade de Pelotas. Ao longo dessa tese, os resultados foram organizados em quatro artigos. No primeiro estudo, o polimorfismo rs550818 do gene GIT1 não foi associado com o TDAH. Através da análise de caso-controle, o odds ratio para o genótipo CT foi 0,75 (95% IC: 0,49–1,15; p = 0,184) e 1,09 para TT (95% IC: 0,42–2,79; p = 0,862). Da mesma forma, análises quantitativas não mostraram associação com sintomas de hiperatividade/impulsividade (F = 0,497; p = 0,609). No segundo artigo, as análises caso-controle não mostraram associação entre os SNPs rs6565113, rs11646411 e rs11150556 do gene CDH13, e rs13395022 do gene CTNNA2, com TDAH. Entretanto, o SNP rs11150556 foi associado aos sintomas de hiperatividade/impulsividade em crianças (F = 4,56; p = 0,026) e adultos jovens da coorte 1993 de Pelotas (F = 3,97; p = 0,033). Esta associação não foi observada na amostra de pacientes adultos. O terceiro trabalho sugere que o SNP rs8636 do gene SNAP25 está associado aos escores de sintomas totais de TDAH (F = 11,22; p = 0,004), enquanto o polimorfismo rs478597 do gene NOS1 parece estar associado aos sintomas de impulsividade (F = 5,490; p = 0,040), somente na amostra de pacientes adultos. No último artigo, verificou-se uma associação entre os polimorfismos nos genes MAP1B (rs2199161: F = 5,68; p = 0,018) e NOS1 (rs478597: F = 6,83; p = 0,018) com o desempenho em tarefas que avaliam a memória de trabalho em crianças, especificamente durante o subteste de dígitos da terceira edição da escala de inteligência Wechsler. Os resultados obtidos nessa tese sugerem que os genes de neurodesenvolvimento exercem um papel importante no TDAH, estando possivelmente envolvidos nas diferenças genéticas encontradas entre crianças e adultos com este transtorno. Além disso, o TDAH parece ser mais bem contextualizado dimensionalmente, uma vez que os fatores genéticos parecem operar diretamente nos sintomas, levando-os a uma maior ou menor intensidade. Estas associações devem ser mais exploradas através de investigações prospectivas para que se possa compreender o papel desses genes na remissão/persistência do transtorno, bem como de fenótipos refinados, para esclarecer a contribuição destes genes à suscetibilidade ao TDAH.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and adolescents, affecting around 5% of children worldwide. Some studies suggested that up to 66% of ADHD children will present clinically significant symptoms of the disorder in adulthood. ADHD prevalence is estimated between 2.5 and 4.9% in adults. The heritability of ADHD is high; however risk genes for this phenotype were not sufficiently identified. The search for new candidate genes has identified genes involved in neurodevelopmental pathways as new and promising possibilities that might contribute to understand ADHD genetics. The aim of the present study was to investigate single nucleotide polymorphisms (SNPs) at CDH13, CTNNA2, GIT1, MAP1B, NOS1 e SNAP25 genes in ADHD susceptibility, during childhood and adulthood. The total sample consisted of 1136 unrelated ADHD cases and 946 individuals without ADHD, including children, youths and adults from ADHD Outpatient Program from Hospital de Clínicas de Porto Alegre and from the 1993 Pelotas Birth Cohort. The findings were arranged into four papers. The first paper suggested that rs550818 at GIT1 gene is not associated with ADHD. In case-control analysis, the odds ratio for the CT genotype was 0.75 (CI 95%: 0.49–1.15, p = 0.184) and 1.09 (CI 95%: 0.42–2.79, p = 0.862) for TT. In the same direction, quantitative analysis did not detect significant association with hyperactivity/impulsivity scores (F = 0.497, p = 0.609). In the second paper, the rs6565113, rs11646411, and rs11150556 SNPs at CDH13 gene, and rs13395022 SNP at CTNNA2 gene were not associated with ADHD. However, rs11150556 SNP was associated with hyperactivity/impulsivity scores in children (F = 4.56, p = 0.026) and youths from the 1993 Pelotas Birth Cohort (F = 3.97, p = 0.022). This association was not observed in adult patients. The results of third paper suggested that rs8636 SNP at SNAP25 gene is associated with total ADHD symptoms (F = 11.22, p = 0.001), whereas NOS1 rs478597 SNP is associated with impulsivity scores (F = 5.490, p = 0.020) in adults patients. These associations were not observed in children. The last paper showed association between MAP1B rs2199161 (F = 5.68, p = 0.018) and NOS1 rs478597 (F = 6.83, p = 0.018) with verbal working memory performance in children, during digit span tasks from the Wechsler Intelligence Scale for Children – Third Edition. The present results suggested that neurodevelopmental genes play an important role in ADHD. These genes may contribute to understand differences between children and adults with ADHD. Moreover, ADHD is better viewed in a dimensional context, since genetic factors seem to operate throughout inattentive, hyperactive and impulsive symptoms. All these results should be further explored by prospective investigations to increase the knowledge of ADHD symptoms remission/persistence. Additionally, refined phenotypes could be useful to clarify the contribution of neurodevelopmental genes to ADHD susceptibility.