O papel de polimorfismos nos genes VEGFA, NOS2 e PTGS2 em perdas gestacionais recorrentes

Abstract

Um abortamento é a perda de uma gestação clínica intrauterina antes que o feto tenha atingido viabilidade até a 24a semana de gestação. A incidência de abortamentos clínicos espontâneos é cerca de 15 a 25% das gestações detectadas, e em 50% das concepções humanas. Os abortamentos são recorrentes em 3 a 5% dos casais em idade reprodutiva. As perdas gestacionais recorrentes ou abortamentos recorrentes (AR) são definidos como duas ou mais interrupções de gestações clínicas. A etiologia dos AR é extremamente diversa, incluindo anormalidades genéticas, imunológicas, anatômicas, endócrinas e uterinas. Em aproximadamente 50% dos AR, a etiologia não é encontrada, podendo ser chamada de idiopática. Alterações na implantação e placentação podem causar perdas gestacionais. Genes relacionados à inflamação, implantação, stress oxidativo e angiogênese poderiam estar envolvidos na etiologia dos AR. Variantes genéticas que alterem a expressão, função ou localização desses fatores poderiam afetar o risco de abortamentos recorrentes. Nesse trabalho foi investigado o efeito de variantes polimórficas nos genes VEGFA, PTGS2, NOS2, NOS3, TP53, TP63, TP73 e LIF como fator de risco para AR. Foram avaliadas 149 mulheres com AR e 208 mulheres férteis e sem perdas gestacionais como controles. A distribuição de frequências alélicas não foi diferente entre os grupos em nenhum dos polimorfismos avaliados. No entanto, portadoras do alelo polimórfico -1026A em iNOS apresentaram maior risco para AR (OR = 1,92; 95% IC: 1,18-3,11; p= 0,008). Além disso, pacientes que relataram histórico de consumo de álcool também mostram maior risco para AR (OR 2,075; IC 1,32-3,27; p = 0,002). O polimorfismo funcional -1026C/A na região promotora de iNOS provoca um aumento de 4,7 a 5,9 vezes em sua atividade promotora. O aumento da expressão de iNOS pode levar à produção excessiva de óxido nítrico (NO), estimulando a produção de peroxinitrito, um potente pró-oxidante. O stress oxidativo pode prejudicar a invasão embrionária e a proliferação placentária, e já foi associado a AR. Os achados deste trabalho reforçam a hipótese de que o NO e o stress oxidativo estão envolvidos na fisiopatologia dos AR.

A miscarriage is the unintentional termination of an intrauterine clinical pregnancy before viability is reached, before the gestational age of 24 weeks. Spontaneous clinical miscarriages occur in about 15 to 25% of clinically recognized pregnancies, and in approximately 50% of human conceptions. Miscarriages are recurrent in 3 to 5% of couples in reproductive age. Recurrent miscarriage (RM), or recurrent pregnancy loss (RPL), is defined as the loss of two or more clinical pregnancies. The etiology of RPL is diverse, including genetic, immunologic, anatomic, endocrine and uterine abnormalities. No underlying cause for RPL can be identified in approximately 50% of cases, and thus, these cases are considered unexplained RPL. Derangements in embryo implantation and placentation can cause pregnancy losses. Genes linked to inflammation, embryo implantation, oxidative stress and angiogenesis may be involved in the etiology of RPL. Genetic variants that can modify gene expression, function or location might alter the risk for RPL. In this study, the effect of genetic variants in the genes VEGFA, PTGS2, NOS2, NOS3, TP53, TP63, TP73 and LIF were investigated as a risk factor for RPL. We evaluated 149 RPL cases and 208 fertile women with no history of pregnancy loss as controls. Allele frequencies were not different between groups for the variants assessed, nonetheless, women carrying the iNOS -1026A variant presented a higher risk for RPL (OR = 1.92, 95% CI: 1.18-3.11; p= 0.008). Additionally, patients who reported a history of alcohol consumption also presented a higher risk for RPL (OR 2.075, CI 1.32-3.27; p = 0.002). The functional polymorphism -1026C/A in the iNOS promoter region is responsible for an increase of 4.7 to 5.9-fold in iNOS promoter activity. The rise in iNOS expression may lead to excessive nitric oxide (NO) production and, in turn, increase the production of peroxynitrite, a potent pro-oxidant. Oxidative stress can impair embryo implantation and placental proliferation, and it has been associated with RPL. The findings of this study support the hypothesis that NO and oxidative stress play a role in the pathophysiology of RPL.