Farmacocinética da ciclosporina em pacientes portadores do vírus da hepatite C pré e pós-transplante renal

Abstract

A ciclosporina (CsA), a despeito da recente introdução de novas drogas imunossupressoras, permanece como a pedra angular da terapia antirejeição do receptor de enxerto renal. No Brasil, 30% dos pacientes em lista de espera para transplante renal são anti-VHC+, e observações prévias do nosso grupo sugerem uma farmacocinética da CsA alterada nesses pacientes. Com o objetivo de avaliar esta hipótese, dois estudos paralelos foram feitos: um estudo pré-transplante com 22 pacientes em hemodiálise aguardando transplante, 11 anti-VHC+ (ELISA3), 7 dos quais PCR+, e 11 anti-VHC-, que receberam uma dose única oral de 8 mg/kg de ciclosporina em microemulsão (CsA-ME); e um estudo no 15º dia pós-transplante, com 24 receptores consecutivos, 10 ELISA+ (6 PCR+) e 14 ELISA-, que receberam a dose oral de CsA em microemulsão indicada pela equipe assistente. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir de 13 dosagens (tempo 0-12 h pós-dose) feitas por fluorimetria polarizada com anticorpos monoclonais (Abbot Laboratories, Illinois). Aqueles HbsAg+, com transaminases elevadas, diabéticos ou usando drogas que tivessem interação farmacocinética com a CsA foram excluídos. A análise estatística foi feita pelo teste t e Mann-Whitney. As variáveis demográficas com conhecida influência sobre a farmacocinética da CsA foram similares nos dois grupos. No estudo pré-transplante, , a Cmáx foi 40% maior, a ASC0-12 42% maior (p<0,05) e a Cmin 56% maior entre os pacientes ELISA+ comparados aos ELISA-. Essas diferenças foram acentuadas comparando o subgrupo PCR+ com os pacientes VHC- (Cmáx 58% maior -p=0,05-, ASC0-12 69% maior -p<0,01-, e Cmin 91% maior -p<0,01-). No estudo pós-transplante a Cmáx, a ASC0-12/dose e a Cmin não diferiram estatisticamente entre os grupo anti-VHC+ e anti-VHC- (21%, 23% e 2% maior, respectivamente). Ao avaliar apenas os pacientes PCR+, a Cmáx foi 50% maior (p<0,01) e a ASC0-12/dose 45% maior (p<0,05) do que o grupo ELISA-. O nível de vale, acompanhado pelos 12 meses pós-transplante, foi sempre superior entre os pacientes ELISA+, a despeito de doses menores de CsA, atingindo significância aos seis meses. Concluímos que os pacientes anti-VHC+, principalmente aqueles com viremia (PCR+), têm a farmacocinética da CsA microemulsão alterada, com níveis de pico e ASC0-12/dose maiores que os controles anti-VHC-.

Cyclosporine (CsA), despite recent introduction of new immunosuppressive drugs, still remains the cornerstone of kidney transplant recipient immunosuppression. In Brazil, 30% of patients waiting for kidney transplantation are anti-HCV+, and previous observations of our group suggest an altered CsA pharmacokinetics in these patients. In order to evaluate that, two parallel studies were done: a pre-transplant study with 22 dialysis patients waiting for transplantation, 11 anti-HCV+ (ELISA third generation), 7 of them PCR+, and 11 anti-HCV-, which received a 8 mg/kg single oral dose of CsA microemulsion (CsAME); and a 15th day post-transplant study with 24 consecutive recipients, 10 ELISA+ (6 PCR+) and 14 ELISA-, which received the CsA microemulsion oral dose indicated by the assistants. Pharmacokinetics parameters were calculated from 13 dosages (time 0-12 hours post-dose) performed by fluorescence polarization immunoassay with monoclonal antibodies (Abbot Laboratories, Illinois). Those patients HbsAg+, with elevated transaminases, diabetics or using drugs interacting with CsA pharmacokinetics were excluded. Statistical analysis was done by t test and Mann-Whitney. Demographic variables with already known CsA pharmacokinetics influences were similar in both groups. In the pre-transplant study, Cmax was 40% higher, AUC0-12 42% higher (p< 0,05) and Cmin 56% higher for HCV+ patients in comparison to HCV- ones. These differences were accentuated comparing PCR+ with HCV- patients (Cmax 58% higher - p= 0,05 -, AUC0-12 69% higher - p< 0,01 -, and Cmin 91% higher- p< 0,01). In the post-transplant study Cmax was 21% higher, AUC0-12/dose 23% higher and Cmin 2% higher for HCV+ patients. When evaluating only PCR+ patients, Cmax was 50% higher (p< 0,01) and AUC0-12/dose 45% higher (p< 0,05) than ELISA- group. Trough levels, followed for 12 months PO, remained higher in HCV+ patients, despite small doses of CsA. We conclude that anti-HCV+ patients, mainly those with viremia (PCR+), have altered CsA microemulsion pharmacokinetics, with higher peak levels and drug exposure than control patients anti-VHC-.