Aspectos epidemiológicos, genéticos e eletroencefalográficos das comorbidades psiquiátricas da epilepsia do lobo temporal

Abstract

A associação entre transtornos psiquiátricos e epilepsia do lobo temporal é frequente, embora ainda não esteja totalmente esclarecida em termos epidemiológicos. Há um crescente entendimento das complexas relações entre as duas condições, em termos genéticos, fisiopatológicos e neurofisiológicos. No entanto, ainda há muito para desvendar nesta área, e existe uma grande oportunidade, nos dias atuais, de serem utilizadas modernas ferramentas diagnósticas, sobretudo nos campos da biologia molecular e da neuroimagem, de serem desvendados vários mistérios que seguem pairando a respeito dessa associação. Esta tese dedicou-se a estudar a prevalência de comorbidades psiquiátricas na epilepsia do lobo temporal (ELT), a influência genética de dois polimorfismos referentes ao sistema serotoninérgico na expressão clínica destas comorbidades, e também estudou aspectos neurofisiológicos ligados à frequência de descargas interictais no EEG dos pacientes com ELT, buscando correlações com comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. No primeiro capítulo, apresentamos um artigo de revisão sobre aspectos epidemiológicos, características clínicas, e implicações terapêuticas e prognósticas da presença de comorbidades psiquiátricas nos indivíduos com epilepsia. Mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de circuitos neurais comuns à epilepsia e a diversos transtornos psiquiátricos foram propostos. No segundo capítulo, nós avaliamos a presença de transtornos psiquiátricos numa população de pacientes com epilepsia do lobo temporal do nosso meio, utilizando como método diagnóstico uma entrevista clínica estruturada, baseada nos critérios diagnósticos do DSM-IV. Foram estudados 98 pacientes (59 mulheres, 39 homens) com média de idade de 43 anos, e tempo de duração média da sua epilepsia de 25 anos. Foi observado pelo menos um diagnóstico psiquiátrico ao longo da vida em 54% dos nossos pacientes. O transtorno psiquiátrico mais frequente foi o transtorno de humor, observado em 43% dos pacientes, seguido por transtornos de ansiedade, presente em 18% da população estudada. Transtornos psicóticos e abuso de álcool ou outras substâncias estiveram presentes em 6% dos indivíduos estudados cada. Presença de descargas epileptiformes no lobo temporal esquerdo aumentou em sete vezes o risco dos pacientes com ELT apresentarem algum transtorno psiquiátrico. A prevalência de transtornos psiquiátricos encontrada foi superior à encontrada na literatura, possivelmente devido a diferenças na amostra estudada, e principalmente por diferentes métodos diagnósticos utilizados nos demais estudos referentes ao tema. No entanto, o nosso estudo ressaltou a importância da padronização do método diagnóstico empregado em futuras pesquisas sobre o assunto. No terceiro capítulo desta Tese, estudamos a influência dos polimorfismos do gene TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), que sintetiza uma enzima limitante das taxas de serotonina na fenda sináptica, sobre a frequência de transtornos psiquiátricos na ELT. Nesse artigo, nós estudamos a influência dos polimorfismos rs4570625 e rs17110747 do gene TPH2 em 163 pacientes com ELT, nos quais aplicamos o SCID, uma entrevista psiquiátrica estruturada. Neste estudo, a presença do alelo T do polimorfismo rs4570625 aumentou em 6 vezes as chances do paciente com ELT apresentar algum transtorno psiquiátrico, enquanto a presença do alelo A no polimorfismo rs17110747 aumentou em 20 vezes as chances do paciente com ELT ser abusador de álcool. Neste estudo, sexo masculino e história familial psiquiátrica foram fatores de risco independentes para abuso de álcool na ELT. Já história familial de epilepsia esteve inversamente correlacionada com abuso de álcool nos pacientes estudados. O estudo ressaltou a importância do sistema serotoninérgico na expressão de doenças psiquiátricas associadas à ELT. Finalmente, no quarto capítulo, nós quantificamos as descargas epileptiformes interictais no EEG de 78 pacientes com ELT, a fim de determinar a influência desta atividade sobre a presença de comorbidades psiquiátricas nestes pacientes. Foi observado que pacientes com um diagnóstico de transtorno de humor ao longo da vida apresentaram um índice significativamente mais baixo de descargas interictais (inferior a um evento por minuto), um possível correlato neurofisiológico do fenômeno da Normalização Forçada, um dos componentes das complexas relações existentes entre Depressão e Epilepsia.

The association between psychiatric disorders and temporal lobe epilepsy is common, though not yet fully understood in epidemiological terms. There is a growing genetic, pathophysiological and neurophysiological understanding of the complex relationship between the two conditions. However, there is still much to uncover in this area, and there is great opportunity, today, to be used modern diagnostic tools, especially in the fields of molecular biology and neuroimaging, being unraveled many mysteries that follow hovering about this association. This thesis is devoted to study the prevalence of psychiatric comorbidities in temporal lobe epilepsy (TLE), the influence of two genetic polymorphisms related to the serotonergic system in the clinical expression of these comorbidities, and also to study neurophysiological aspects related to the frequency of interictal discharges in the EEG in TLE patients, seeking correlations with psychiatric comorbidities in these patients. In the first chapter, we present a review article on epidemiological, clinical, and therapeutic and prognostic implications of the presence of psychiatric comorbidities in individuals with epilepsy. Pathophysiological mechanisms, involving common neural circuits to epilepsy and different psychiatric disorders have been proposed. In the second chapter, we evaluated the presence of psychiatric disorders in a population of patients with TLE in our midst, using as a diagnostic method a structured clinical interview, based on the diagnostic criteria of the DSM-IV. We studied 98 patients (59 women, 39 men) with a mean age of 43 years and a mean duration of epilepsy of 25 years. At least one lifetime psychiatric diagnosis was observed in 54% of our patients. Mood disorder was the most common psychiatric disorder, observed in 43% of patients, followed by anxiety disorders, present in 18 % of the population. Psychotic disorders and alcohol or other substances abuse were present in 6 % of the subjects each. Presence of epileptiform discharges in the left temporal lobe has increased seven times the risk of patients with TLE presenting any psychiatric disorder. The prevalence of psychiatric disorders was higher than that found in the literature, possibly due to differences in the sample studied, and especially by different diagnostic methods used in other studies on the subject. However, our study highlights the importance of standardizing the diagnostic method used in further research on the subject. In the third chapter of this thesis, we studied the influence of polymorphisms of TPH2 (Tryptophan Hydroxylase 2), which synthesizes a rate - limiting enzyme of serotonin in the synaptic cleft, on the frequency of psychiatric disorders in TLE. In this paper, we study the influence of polymorphisms rs4570625 and rs17110747 in TPH2 gene in 163 patients with TLE, in which we applied the SCID, a structured psychiatric interview. In this study , the presence of the T allele of rs4570625 polymorphism increased by 6 times the chances of the patient with TLE exhibit some psychiatric disorder, while the presence of the A allele at rs17110747 polymorphism increased by 20 times the odds of patients with TLE be an alcohol addict. In this study, male gender and familial psychiatric history were independent risk factors for alcohol abuse in ELT. A family history of epilepsy was inversely correlated with alcohol abuse in the patients studied. The study highlighted the importance of the serotonergic system in the expression of psychiatric disorders associated with TLE. Finally, in the fourth chapter, we quantified interictal epileptiform discharges in the EEG of 78 patients with TLE, in order to determine the influence of this activity on the presence of psychiatric comorbidities in these patients. It was observed that patients with a lifelong diagnosis of mood disorder showed a significantly lower interictal discharges (less than one event per minute), a possible neurophysiological correlate of the phenomenon of forced normalization, a component of the complex relationships between depression and epilepsy.