Investigações bioquímicas e comportamentais em ratos submetidos ao estresse crônico variado : papel protetor das vitaminas E e C

Abstract

A depressão é uma condição psiquiátrica relativamente comum, associada com significante morbidade e mortalidade. Embora essa patologia constitua um grande problema de saúde pública devido ao alto impacto psicossocial e socioeconômico a que está relacionada, seus determinantes psicológicos e neurobiológicos ainda não foram completamente elucidados. Considerando que eventos de vida estressantes são fatores de risco para o surgimento da depressão, o estresse crônico variado (ECV) tem sido amplamente utilizado como modelo animal de depressão. No presente trabalho, nós avaliamos o efeito do ECV sobre os seguintes parâmetros bioquímicos em cérebro e/ou sangue de ratos: níveis de citocinas pró-inflamatórias [interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral- (TNF- ), óxido nítrico (NO) e proteína C reativa (PCR)]; atividades das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChe); parâmetros de estresse oxidativo [espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx)] e parâmetros de metabolismo energético [atividade dos complexos II (CII) e IV (CIV) da cadeia de transporte de elétrons e da enzima piruvato quinase]. Os níveis plasmáticos de homocisteína (HCY) e folato também foram determinados. Além disso, avaliamos possíveis alterações comportamentais induzidas pelo estresse. Resultados mostraram que houve uma indução do estresse oxidativo e diminuição na atividade da BuChE. Os níveis de HCY foram maiores nos animais estressados do que nos controles e os níveis de folato não foram alterados. O ECV não alterou os parâmetros do sistema imune avaliados em soro. Observamos um aumento nos níveis de citocinas pró-inflamatórias e da atividade da enzima AChE em hipocampo de ratos estressados. Utilizando o mesmo modelo de ECV, demonstramos que os complexos II e IV da cadeia transportadora de elétrons estão alterados em hipocampo e córtex pré-frontal de ratos, enquanto que a atividade da enzima piruvato quinase não foi alterada. Também demonstramos que a administração de vitaminas antioxidantes durante a indução do modelo experimental foi capaz de prevenir os danos observados na cadeia respiratória. Por fim, observamos que o ECV alterou de formas distintas as fases de aquisição e de retenção da memória e que os antioxidantes foram capazes de prevenir somente o dano induzido na fase de aquisição. O ECV também alterou a memória de trabalho e o prejuízo foi prevenido pelas vitaminas E e C. Com a finalidade de investigar os mecanismos responsáveis pelo prejuízo cognitivo, nós determinamos o imunoconteúdo de BDNF em hipocampos de ratos estressados. Os resultados não demonstraram nenhuma alteração em relação ao grupo controle. Nossos achados em conjunto, podem contribuir para a compreensão das bases neurológicas da depressão e para o desenvolvimento de novas terapias.

The major depressive disorder is a common psychiatric disorder; which is related to high morbidity and mortality. Although depression constitutes major public health problem due to the high socio-economic and psychosocial impact that is related, the psychological and neurobiological determinants have not been fully elucidated. Since life stressors contribute in some fashion to depression, chronic variable stress (CVS) has been used as an animal model of depression. In the present work, we evaluated the effect of CVS on the follow biochemical parameters in brain and/or blood of rats: levels of inflammatory markers [interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factorl- (TNF- ), nitric oxide (NO) and C reactive protein (CRP)]; acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) activities; oxidative stress parameters [thiobarbituric acid reactive species (TBARS), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and glutatione peroxidase (GPx)] and energy metabolism parameters [activities of complex II (CII) and IV (CIV) of respiratory chain and piruvate kinase activity] Plasmatic levels of homocysteine (HCY) and folate were also determined. Moreover, we evaluated the effect of CVS on behavior of animals in the water maze task. Results showed that there was na induction on oxidative stress and an inhibition of BuChE activity. The levels of HCY were higher in stressed animals than in controls and folate levels were not altered. CVS did not change the immune system parameters evaluated in serum. We observed an increase in the levels of cytokines and in the AChE activity in hippocampus of stressed rats. Using the same animal model, we demonstrated that the activities of CII and CIV of electron transport chain are altered in hippocampus and pre-frontal cortex, whereas the pituvate kinase activity was not changed. We also demonstrated that the administration of antioxidants during the period of stress induction was able in prevent the respiratory chain impairment. Lastly, we observed that CVS altered the acquisition and the retention phases of memory and that antioxidants have only been able to prevent the damage induced in the acquisition. Stress also changed the working memory and the damage was prevented by vitamins E and C. With the purpose of investigate the mechanisms involved in the cognitive impairment, we determined the immunocontent of BDNF in hippocampus of stressed rats. Our results showed no change in BDNF as compared with control group. Our findings together may contribute to understanding the neurological basis of depression and to development of new therapies.