Mecanismos envolvidos na resposta cerebral ao exercício e no papel do hipotálamo na regulação do balanço energético

Abstract

O exercício físico regular é uma importante maneira de tratar e proteger contra o desenvolvimento de diversas doenças crônicas e seus efeitos no sistema nervoso central (SNC) podem revelar mecanismos importantes no processo saúde-doença. Aqui, mostramos que o exercício promove plasticidade sináptica em um processo que é dependente da adaptação funcional e morfológica das mitocôndrias neuronais. A ausência de UCP2, uma proteína desacopladora do fluxo de prótons, leva a anulação destes efeitos benéficos do exercício. Além dos efeitos do exercício no cérebro, também estudamos como o hipotálamo, uma região importante em diversas funções homeostáticas, regula o balanço energético e outros comportamentos em camundongos. Focamos principalmente na função de uma população de neurônios localizada no núcleo arqueado do hipotálamo, chamada de neurônios NPY/AgRP. Esses neurônios são orexigênicos, isto é, são responsáveis por promover aumento da ingesta de alimentos. Primeiramente, estudamos o papel da proteína Sirt1 nestes neurônios. Sirt1 é uma proteína com atividade deacetilase que está relacionada com adaptações metabólicas em períodos de balanço energético negativo, como restrição calórica e jejum. Portanto, tanto Sirt1 como os neurônios NPY/AgRP estão ativados em situações metabólicas semelhantes. Mostramos que o bloqueio da atividade de Sirt1 nesse grupo de neurônios, utilizando fármacos ou modelos de camundongos transgênicos, leva a uma diminuição da atividade neuronal e também a diminuição do apetite e do peso corporal. Esses efeitos foram dependentes da sinalização através dos receptores de melanocortinas e também da presença de UCP2. Essa função crucial de Sirt1 nos neurônios NPY/AgRP nos levou a estudar os animais deficientes em Sirt1 em modelos de restrição calórica. Animais nocaute para Sirt1 nos neurônios NPY/AgRP não tiveram nenhuma anormalidade metabólica em resposta a tal dieta. Entretanto, estes animais apresentaram resposta comportamental alterada em protocolos que testam atividade exploratória, principalmente em resposta à novidade. Subsequentemente, mostramos que esses neurônios são importantes para a plasticidade sináptica de neurônios dopaminérgicos na zona tegmental ventral. Corroborando o papel desta área na regulação de comportamentos motivacionais, nossos resultados mostram que os neurônios NPY/AgRP são críticos para o desenvolvimento desses neurônios dopaminérgicos e consequentemente para a regulação de uma série de comportamentos motivacionais, como resposta à cocaína e à novidade. Portanto, nossos resultados sugerem que o hipotálamo é importante para o desenvolvimento cerebral, com possível impacto em diversas funções cerebrais não classicamente relacionadas a este. Tais descobertas podem ser relevantes na pesquisa translacional.

Exercise is a behavioral intervention that promotes beneficial effects in many chronic diseases. The effects of exercise in the central nervous system (CNS) can shed light on mechanisms relevant to pathophysiology of diseases. Here, we demonstrate that exercise promotes synaptogenesis in the hippocampus in a process that is dependent on mitochondrial adaptations. In the absence of the mitochondrial uncoupling protein UCP2, the beneficial effects of exercise are abrogated. In addition to study the effects of exercise on the brain, we also investigate the role of the hypothalamus, a brain area important in several homeostatic functions, in the regulation of energy balance and other behaviors. We focused on the role of the NPY/AgRP neurons located in the arcuate nucleus of the hypothalamus, which exert an orexigenic tone in the brain, promoting food intake. We first investigated potential cellular pathways that could be important in the maintenance of neuronal activity. Sirt1 is a deacetylase that senses the metabolic state of the cell and is activated during negative energy balance (for example, fasting and calorie restriction). The similarities between the metabolic states that activate Sirt1 and the AgRP neurons led us to evaluate the role of this protein in NPY/AgRP neuronal function. We found that Sirt1 is important to NPY/AgRP activation and consequent feeding behavior. Animals with decreased Sirt1 activity are leaner and eat less. These results were dependent of melanocortin signaling and the presence of UCP2. The critical role of Sirt1 in the AgRP neurons led us to evaluate the adaptive response of mice knockout for Sirt1 specifically in the AgRP neurons during calorie restriction. We show here that calorie restriction promotes the activity of NPY/AgRP neurons in the brain, and that disrupting Sirt1 in these cells lead to impaired behavioral but not metabolic responses to calorie restriction. These findings highlight the pivotal role of the NPY/AgRP neurons during calorie restriction in regulation of complex behaviors.!Subsequently,! we show that impairment of AgRP neuronal function in mice increases exploratory behavior unrelated to feeding. Behavioral responses to cocaine, were also altered in these animals. As a neurobiological substrate of these altered behaviors, in Agrp-Sirt1 KO mice, ventral tegmental (VTA) dopamine (DA) neurons, which targeted by AgRP efferents, exhibited enhanced spike- timing-dependent long-term potentiation (STDLTP), decreased amplitude of mIPSCs, and increased DA levels in basal forebrain. Early postnatal ablation of AgRP neurons led to a phenotype resembling that of Agrp- Sirt1 KO mice, with enhanced LTP in VTA-DA cells and altered response to novelty. These observations reveal a fundamental regulatory role of AgRP neurons in determining the set point of the DA reward circuitry and associated behaviors during development. Our results are likely important in translational research.