Influência do uso da pré-medicação na atividade da PEG-asparaginase em crianças em tratamento para LLA no Brasil : análise prospectiva e multicêntrica

Abstract

Introdução: A PEG-asparaginase (PEG-ASNase) é uma medicação essencial no tratamento de crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Apesar disso, as reações de hipersensibilidade e a inativação silenciosa continuam sendo desafios relevantes. Dentro deste contexto, a pré-medicação tem sido evitada para evitar mascarar estes efeitos. Todavia, estudos recentes sugerem que seu uso pode, ao reduzir a hipersensibilidade clínica, reduzir a necessidade de troca de formulação. Objetivo: Avaliar o impacto da pré-medicação na atividade da PEG-ASNase, frequência de reações de hipersensibilidade e inativação da medicação em crianças com LLA de novo. Métodos: Ensaio prospectivo, multicêntrico e randomizado. Pacientes com menos de 18 anos de idade com LLA de novo e tratados com PEG-ASNase entre fevereiro de 2021 e setembro de 2024 em nove hospitais brasileiros foram incluídos e randomizados em dois grupos: Grupo 1 recebeu pré-medicação (corticosteroide e anti-histamínico) antes de cada infusão de PEG-ASNase e Grupo 2 recebeu PEG-ASNase sem pré-medicação (grupo controle). A atividade enzimática da asparaginase (AEA) foi avaliada 7±2 dias e 14 ±2 dias após cada dose. Resultados: 441 pacientes foram incluídos: 216 (49%) no grupo de pré-medicação e 225 (51%) no grupo controle. As características basais foram comparáveis entre os grupos. Reações de hipersensibilidade (RHS) ocorreram em 8,8% dos pacientes no grupo com pré-medicação e em 10,7% no grupo controle (p=0,556). Entre os pacientes avaliáveis para desfechos baseados em AEA, a inativação da PEG-ASNase foi observada em 15,3% versus 14,6% (p=0,962) e a inativação silenciosa (SI) em 9,5% versus 7,8% (p=0,545), respectivamente. Em modelos lineares de efeitos mistos, considerando medidas repetidas dentro dos pacientes e agrupamento em nível de centro, a pré-medicação não foi associada a níveis mais altos de AEA no dia 7±2 ou no dia 14±2 após a infusão de PEG-ASNase. Conclusões: A pré-medicação não demonstrou reduzir as reações de hipersensibilidade clínica, a inativação da PEG-ASNase ou a inativação silenciosa e não mostrou efeito nos níveis de AEA nesta coorte. Dada a ausência de benefício e o potencial de aumentar custos e mascarar reações, o uso rotineiro da pré-medicação neste contexto deve ser reconsiderado. Nossas descobertas apoiam uma mudança na prática clínica em direção a um uso mais criterioso da pré-medicação, reservando-a para casos selecionados, ao invés de uma abordagem padrão.

Introduction: PEG-asparaginase (PEG-ASNase) is an essential medication in the treatment of children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Despite this, hypersensitivity reactions and silent inactivation remain significant challenges. In this context, premedication has been avoided to prevent masking these effects. However, recent studies suggest that its use may reduce the need for formulation changes by reducing clinical hypersensitivity. Objective: To evaluate the impact of premedication on PEG-ASNase activity, the frequency of hypersensitivity reactions and medication inactivation in children with de novo ALL. Methods: Prospective, multicentre, randomized trial. Patients under 18 years of age with de novo ALL treated with PEG-ASNase between February 2021 and September 2024 in nine Brazilian hospitals were included and randomised into two groups: Group 1 received premedication (corticosteroid and antihistamine) before each PEG-ASNase infusion and Group 2 received PEG-ASNase without premedication (control group). Asparaginase enzyme activity (AEA) was assessed at 7±2 days and 14 ±2 days after each dose. Results: 441 patients were included: 216 (49%) in the premedication group and 225 (51%) in the control group. Baseline characteristics were comparable between groups. HSRs occurred in 8.8% of patients in the premedication group and 10.7% in the control group (p=0.556). Among patients evaluable for AEA-based outcomes, PEG-ASNase inactivation was observed at 15.3% versus 14.6% (p=0.962), and SI in 9.5% versus 7.8% (p=0.545), respectively. In linear mixed-effects models accounting for repeated measurements within patients and center-level clustering, premedication was not associated with higher AEA levels at day 7±2 or day 14±2 after PEG-ASNase infusion. Conclusions: Premedication was not shown to reduce clinical hypersensitivity reactions, PEG-ASNase inactivation or silent inactivation, and showed no effect on AEA levels in this cohort. Given the absence of benefit and the potential for increased costs and masking of reactions, the routine use of premedication in this context should be reconsidered. Our findings support a shift in clinical practice toward more judicious use of premedication, reserving it for selected cases rather than as a standard approach.