Progesterona elevada no final da estimulação ovariana controlada : relação com resposta folicular e produção de progesterona por folículo em ciclos de FIV/ICSI

Abstract

Introdução: A elevação precoce da progesterona (EP) na fase folicular tardia é um fenômeno comum em ciclos de estimulação ovariana controlada e está associada a menores taxas de implantação em transferências a fresco. Diversos marcadores têm sido propostos para compreender os determinantes da EP, incluindo o índice progesterona-por-folículo (PFI), que expressa a produção de progesterona em base individual por folículo. Paralelamente, o Follicular Output Rate (FORT), indicador funcional de responsividade folicular ao FSH, tem ganhado destaque como medida da eficiência da estimulação. No entanto, a relação entre FORT, progesterona absoluta e progesterona por folículo permanece pouco elucidada, e não se sabe se a EP resulta predominantemente do número total de folículos ou de hiperprodução ao nível folicular individual. Essa lacuna dificulta a interpretação clínica da progesterona no dia do gatilho. Objetivo: Investigar se o FORT apresenta associação mais estreita com o PFI do que com os níveis absolutos de progesterona no dia do gatilho em ciclos de FIV/ICSI estimulados com antagonista de GnRH. Método: Estudo de coorte prospectiva, conduzido em centro único, incluindo 269 ciclos de FIV/ICSI realizados entre janeiro de 2023 e dezembro de 2024. Mulheres com até 44 anos foram elegíveis. O FORT foi calculado pela razão entre folículos pré-ovulatórios (16–22 mm) no dia do gatilho e contagem de folículos antrais (3–8 mm) no início do ciclo. O PFI foi definido pela divisão da progesterona sérica pelo número de folículos ≥16 mm. As pacientes foram estratificadas por nível de progesterona (≤1,5 vs >1,5 ng/mL), por resposta ovariana (<5 vs ≥5 folículos) e por quartis de FORT. Realizaram-se comparações entre grupos, correlações de Spearman e modelos multivariados para identificar preditores de progesterona e de PFI. Resultados: Ciclos com FORT baixo apresentaram valores de PFI mais que duas vezes superiores aos ciclos com FORT elevado, além de necessitarem maior quantidade de gonadotrofina por folículo. Apesar de exibirem progesterona absoluta mais alta, ciclos de alta resposta ovariana demonstraram PFI menor e menor consumo de gonadotrofina por folículo. Observou-se correlação inversa entre FORT e PFI (ρ≈−0.44; p<0.001). No modelo multivariado, estradiol e tipo de gonadotrofina foram preditores independentes dos níveis de progesterona, enquanto o FORT não se associou à progesterona absoluta. Progesterona >1,5 ng/mL relacionou-se a AMH mais elevado e maior duração da estimulação. Conclusão: Ciclos com FORT baixo tendem a apresentar produção desproporcionalmente alta de progesterona por folículo, mesmo quando os níveis séricos absolutos de progesterona são normais. A integração entre FORT e PFI pode aprimorar a interpretação clínica da progesterona no dia do gatilho, permitindo distinguir elevações decorrentes de hiperprodução folicular individual daquela atribuída apenas ao maior volume folicular total.

Background: Premature progesterone elevation (PPE) in the late follicular phase is a common finding during controlled ovarian stimulation and is associated with reduced implantation rates in fresh embryo transfers. Several markers have been proposed to elucidate the determinants of PPE, including the progesterone-to-follicle index (PFI), which quantifies progesterone output on a per-follicle basis. The Follicular Output Rate (FORT), a functional indicator of follicular responsiveness to FSH, has also gained relevance as a measure of stimulation efficiency. However, the relationship among FORT, absolute progesterone levels, and per-follicle progesterone production remains poorly understood, and it is unclear whether PPE arises predominantly from the total number of follicles or from disproportionate steroidogenic activity at the individual follicular level. This knowledge gap complicates the clinical interpretation of trigger-day progesterone. Aim: To investigate whether FORT is more closely associated with PFI than with absolute serum progesterone levels on the trigger day in GnRH-antagonist IVF/ICSI cycles. Methods: This prospective single-centre cohort study included 269 IVF/ICSI cycles performed between January 2023 and December 2024. Eligible participants were women aged ≤44 years. FORT was calculated as the ratio of preovulatory follicles (16–22 mm) on the trigger day to the antral follicle count (3–8 mm) at baseline. PFI was defined as serum progesterone divided by the number of follicles ≥16 mm. Patients were stratified by progesterone level (≤1.5 vs >1.5 ng/mL), ovarian response (<5 vs ≥5 follicles), and FORT quartiles. Group comparisons, Spearman correlations, and multivariable models were performed to identify predictors of progesterone and PFI. Results: Low-FORT cycles showed PFI values more than twice those of high-FORT cycles and required higher gonadotrophin consumption per follicle. Although high-response cycles exhibited higher absolute progesterone levels, they demonstrated lower PFI and lower gonadotrophin dose per follicle. A negative correlation was observed between FORT and PFI (ρ≈−0.44; p<0.001). In multivariable analysis, oestradiol and gonadotrophin type were independent predictors of progesterone levels, while FORT was not associated with absolute progesterone. Progesterone >1.5 ng/mL was associated with higher AMH and longer stimulation duration. Conclusion: Low-FORT cycles tend to exhibit disproportionately elevated progesterone production per follicle, even when absolute serum progesterone remains within normal range. Integrating FORT and PFI may enhance the clinical interpretation of trigger-day progesterone, distinguishing elevations driven by individual follicular overproduction from those attributable solely to increased follicular volume.