Perfil epidemiológico de pacientes com hemocromatose hereditária associada ao gene HFE : estudo retrospectivo em um centro de referência do Sul do Brasil

Abstract

Introdução: A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença genética caracterizada por absorção excessiva de ferro intestinal, levando ao acúmulo progressivo do metal em órgãos como fígado, pâncreas e coração. A mutação C282Y no gene HFE é a mais associada a formas clinicamente expressivas. A diversidade genética da população brasileira pode influenciar o fenótipo da doença, ainda pouco caracterizado no nosso país, especialmente na região sul, considerando a imigração italiana, que apresenta alta prevalência de indivíduos com HH. Objetivo: Descrever o perfil clínico, laboratorial e genético de pacientes com HH associada ao gene HFE atendidos em um hospital universitário do sul do Brasil. Métodos: Estudo retrospectivo com 165 pacientes diagnosticados com HH entre 2010 e 2024. Foram avaliadas variáveis clínicas, laboratoriais e genéticas. Os dados foram analisados por testes não paramétricos e comparações entre grupos por sexo, mutação e padrão de zigose. Resultados: A maioria dos pacientes era do sexo masculino (67,3%), com média de idade ao diagnóstico de 55,9 anos. Homens apresentaram níveis significativamente mais altos de ferritina (mediana 1.029 ng/mL vs. 613 ng/mL nas mulheres, p<0,001). A mutação mais prevalente foi a H63D em heterozigose (43%), seguida pela homozigose C282Y (18,8%). Homozigotos C282Y apresentaram maiores níveis de ferritina (média 1523 ng/mL) e saturação da transferrina (85%), com diferenças significativas frente aos demais genótipos (p<0,001). Pacientes com heterozigose composta C282Y/H63D também apresentaram expressão fenotípica relevante (ferritina >800 ng/mL; saturação 59,6%). A presença de saturação da transferrina < 45% em indivíduos com mutações patogênicas, inclusive C282Y/C282Y, foi observada, sugerindo limitação dos critérios bioquímicos clássicos para triagem. Não houve diferença de idade no diagnóstico entre os genótipos, mas mulheres foram diagnosticadas mais tardiamente (p=0,020). Comorbidades como hipertensão (38%), diabetes (21%) e hipotireoidismo (12%) foram comuns. Artralgia foi o sintoma mais frequente (10,8%), mas não se associou ao genótipo. Conclusão: Este estudo reforça a expressividade clínica da mutação C282Y em homozigose, mas também evidencia que genótipos considerados de menor risco, como C282Y/H63D e H63D/H63D, podem cursar com sobrecarga significativa de ferro. A diversidade genética e os fatores ambientais locais podem influenciar o fenótipo da HH no Brasil, justificando abordagens diagnósticas adaptadas. A adoção exclusiva de pontos de corte bioquímicos, como saturação > 45%, pode levar ao subdiagnóstico, especialmente em mulheres e heterozigotos.

Introduction: Hereditary hemochromatosis (HH) is a genetic disorder characterized by excessive intestinal iron absorption, leading to progressive metal accumulation in organs such as the liver, pancreas, and heart. The C282Y mutation in the HFE gene is the variant most strongly associated with clinically significant forms of the disese. The genetic diversity of the Brazilian population may influence the disease phenotype, which remains poorly characterized in the country, especially in the South, where Italian immigration—linked to a high prevalence of HH—has had a significant influence. Objective: To describe the clinical, laboratory, and genetic profile of patients with HH associated with the HFE gene treated at a university hospital in southern Brazil. Methods: This was a retrospective study of 165 patients diagnosed with HH between 2010 and 2024. Clinical, laboratory, and genetic variables were evaluated. Data were analyzed using non-parametric tests and comparisons between groups according to sex, mutation type, and zygosity pattern. Results: Most patients were male (67.3%), with a mean age at diagnosis of 55.9 years. Men had significantly higher ferritin levels (median 1,029 ng/mL vs. 613 ng/mL in women, p<0.001). The most prevalent mutation was H63D in heterozygosity (43%), followed by C282Y in homozygosity (18.8%). C282Y homozygotes showed the highest ferritin levels (mean 1,523 ng/mL) and transferrin saturation (85%), with significant differences compared to other genotypes (p<0.001). Patients with compound heterozygosity (C282Y/H63D) also demonstrated relevant phenotypic expression (ferritin >800 ng/mL; transferrin saturation 59.6%). Transferrin saturation <45% was observed in some individuals with pathogenic mutations, including C282Y homozygotes, suggesting limitations of classical biochemical screening criteria. No difference in age at diagnosis was observed between genotypes, but women were diagnosed significantly later (p=0.020). Common comorbidities included hypertension (38%), diabetes (21%), and hypothyroidism (12%). Arthralgia was the most frequent symptom (10.8%) but showed no association with genotype. Conclusion: This study reinforces the clinical expressiveness of the C282Y mutation in homozygosity but also highlights that genotypes traditionally considered lower risk, such as C282Y/H63D and H63D/H63D, can present with significant iron overload. Genetic diversity and local environmental factors may influence HH phenotype in Brazil, supporting the need for adapted diagnostic approaches. Sole reliance on biochemical cut-off points, such as transferrin saturation >45%, may lead to underdiagnosis, particularly in women and heterozygotes.