Infiltração de macrófagos e desordens orais potencialmente malignas : uma revisão sistemática e meta-análise

Abstract

A progressão de desordens orais potencialmente malignas (DOPMs) para carcinoma espinocelular (CEC) oral está associada a um microambiente inflamatório crônico. Embora os macrófagos sejam indicadores prognósticos conhecidos no CEC, seu papel durante os estágios iniciais da transformação maligna permanece incerto. Este estudo teve como objetivo avaliar sistematicamente a associação entre a infiltração de macrófagos e a gravidade das DOPMs. Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise após uma busca abrangente nas bases de dados Pubmed, Embase Scopus, Web of Science, LIVIVO, ProQuest Open Access Dissertations & Theses, DART Europe e Open Access Theses and Dissertation, que inicialmente resultou em 1.988 artigos. Após a aplicação de critérios de inclusão e exclusão, 21 estudos foram selecionados para análise qualitativa e quantitativa. Foi avaliada a correlação entre a densidade de marcadores de macrófagos (CD68+ e CD163+) e o grau de displasia epitelial. A meta-análise revelou uma correlação positiva e estatisticamente significativa entre a densidade de macrófagos e a gravidade da displasia epitelial em DOPMs. Notavelmente, essa associação foi mais forte para o marcador de macrófagos do tipo M2 (CD163+: corr=0,452, p=0,017) do que para o marcador pan-macrófago (CD68+: corr=0,264, p=0,031). Estes achados apontam para o envolvimento do fenótipo M2 na progressão da displasia epitelial. A maioria dos estudos analisados demonstrou um aumento quantitativo desses marcadores concomitante ao grau patológico (leve, moderado ou grave). Nossos achados fornecem evidências de que a infiltração de macrófagos, particularmente do fenótipo M2 pró-tumoral, não é um evento tardio na carcinogênese, mas está ativamente associada à progressão de lesões orais pré-malignas. Isso sugere que a densidade de macrófagos pode servir como um biomarcador potencial para estratificação de risco em DOPMs. A validação destes achados depende da condução de futuros estudos multicêntricos com metodologias padronizadas e em populações diversas, contribuindo desta forma para melhor compreensão do papel do sistema imune no microambiente tumoral e para explorar potenciais alvos terapêuticos que possam impedir a malignização de DOPMs.

The progression of oral potentially malignant lesions (OPMDs) to oral squamous cell carcinoma (OSCC) is associated with a chronic inflammatory microenvironment. Although macrophages are recognized prognostic indicators in OSCC, their role during the early stages of malignant transformation remains uncertain. The objective of this study was to systematically evaluate the association between the infiltration of macrophages and the severity of OPMDs. We conducted a systematic review and meta-analysis following a comprehensive search in the databases PubMed, Embase Scopus, Web of Science, LIVIVO, ProQuest Open Access Dissertations & Theses, DART Europe and Open Access Theses and Dissertation, which initially resulted in 1,988 articles. After applying inclusion and exclusion criteria, 21 studies were selected for qualitative and quantitative analysis. The correlation between the density of macrophage markers (CD68+ and CD163+) and the degree of epithelial dysplasia was evaluated. The meta-analysis revealed a positive and statistically significant correlation between macrophage density and epithelial dysplasia severity in OPMDs. Notably, this association was stronger for the M2 macrophage marker (CD163+: corr = 0.452, p = 0.017) than for the pan-macrophage marker (CD68+: corr = 0.264, p = 0.031). These findings point to the involvement of the M2 phenotype in epithelial dysplasia progression. The majority of analyzed studies showed a quantitative increase in these markers concomitant with the pathological grade (mild, moderate, or severe). Our findings provide evidence that the infiltration of macrophages, particularly of the pro-tumoral M2 phenotype, is not a late event in carcinogenesis but is actively associated with the progression of oral premalignant lesions. This suggests that macrophage density may serve as a potential biomarker for risk stratification in OPMDs. Validation of these findings requires future multicenter studies with standardized methodologies and diverse populations, thereby contributing to a better understanding of the role of the immune system in the tumor microenvironment and to the exploration of potential therapeutic targets that may prevent the malignant transformation of OPMDs.