Impactos da depleção e polimorfismos genéticos da piruvato quinase M2 no metabolismo cerebral da glicose

Abstract

O tecido cerebral é altamente especializado e responde por cerca de 20% do consumo total de oxigênio e glicose do organismo. Essa elevada demanda energética reflete sua complexa composição celular e funcional, exigindo um ajuste preciso entre a transformação e a utilização de substratos metabólicos para a manutenção da atividade neural. Nesse contexto, destaca-se o papel das células gliais — especialmente os astrócitos — no metabolismo da glicose, posicionando essas células como elementos-chave na modulação do metabolismo cerebral. Este estudo teve como objetivo investigar a contribuição dos astrócitos para o metabolismo cerebral da glicose, por meio da depleção genética da isoforma M2 da enzima piruvato quinase (PKM2) nos astrócitos, um componente fundamental da via glicolítica, em modelo murino geneticamente modificado. Paralelamente, foram realizadas análises in silico para explorar a relação entre polimorfismos no gene PKM e disfunções associadas à progressão da doença de Alzheimer (DA). A hipótese central propõe que alterações no metabolismo energético dos astrócitos comprometam a cooperação metabólica com os neurônios, contribuindo para disfunções cerebrais que favorecem o avanço de doenças neurodegenerativas, como a DA. Em síntese, os resultados indicam que a redução da expressão de PKM2 em astrócitos impacta negativamente o metabolismo energético cerebral. Além disso, foram identificadas correlações relevantes entre polimorfismos genéticos da PKM2 com hipometabolismo cerebral e biomarcadores da DA em indivíduos com comprometimento cognitivo. Conjuntamente, esses achados sugerem a PKM2 como um potencial alvo para futuras investigações acerca dos aspectos metabólicos envolvidos na gênese de doenças neurodegenerativas.

The brain tissue is highly specialized and accounts for approximately 20% of the body’s total oxygen and glucose consumption. This high energy demand reflects its complex cellular and functional composition, requiring a precise balance between the transformation and utilization of metabolic substrates to maintain neural activity. In this context, glial cells — especially astrocytes — stand out for their role in glucose metabolism, positioning these cells as key elements in the modulation of cerebral metabolism. This study aimed to investigate the contribution of astrocytes to brain glucose metabolism by genetically depleting the M2 isoform of the pyruvate kinase enzyme (PKM2) in astrocytes — a fundamental component of the glycolytic pathway — in a genetically modified mouse model. In parallel, in silico analyses were performed to explore the relationship between polymorphisms in the PKM gene and dysfunctions associated with the progression of Alzheimer's disease (AD). The central hypothesis proposes that alterations in the energy metabolism of astrocytes compromise their metabolic cooperation with neurons, contributing to brain dysfunctions that may favor the progression of neurodegenerative diseases such as AD. In summary, the results indicate that reduced expression of PKM2 in astrocytes negatively affects brain energy metabolism. Additionally, relevant correlations were identified between PKM2 genetic polymorphisms and cerebral hypometabolism, as well as AD biomarkers, in individuals with cognitive impairment. Together, these findings suggest that PKM2 is a potential target for future investigations into the metabolic aspects involved in the onset of neurodegenerative diseases.