Avaliação do comprimento relativo de telômeros e sua relação com parâmetros clínicos em crianças portadoras de fibrose cística

Abstract

Introdução: A análise do comprimento do telômero em pacientes pediátricos com fibrose cística (FC) apresenta grandes desafios. A FC é caracterizada principalmente por inflamação crônica das vias aéreas e envelhecimento celular prematuro, conforme já apresentado na literatura. O potencial papel do comprimento do telômero como um biomarcador de envelhecimento e progressão da doença na FC, é de particular interesse devido às altas taxas de mortalidade observadas nessa população. Os telômeros são sequências repetitivas de DNA que cobrem as extremidades dos cromossomos e encurtam com a divisão celular, sendo assim um marcador de replicação e envelhecimento biológico. Entender os fatores que aceleram o envelhecimento biológico em pacientes com FC pode ajudar na melhora da qualidade de vida geral destes pacientes e capacitar uma melhor abordagem no enfrentamento da doença. Objetivos: Revisar na literatura se há encurtamento do comprimento relativo do telômeros em pacientes pediátricos com FC, com a hipótese de que esse biomarcador pode fornecer informações valiosas sobre os mecanismos e prognósticos da doença. Investigar se o comprimento telomérico difere entre pacientes pediátricos com FC e indivíduos saudáveis e se o comprimento do telômero está associado à gravidade da doença em pacientes com FC. Métodos: Primeiro, uma revisão sistemática foi conduzida seguindo metodologias rigorosas, incluindo uma busca completa em bancos de dados eletrônicos como PubMed, EMBASE e Web of Science. O processo de revisão aderiu aos protocolos estabelecidos e registrado no PROSPERO (CRD42023422217). Segundo um estudo transversal caso-controle foi conduzido com 11 pacientes pediátricos com FC e 15 controles saudáveis (6 a 17 anos) e teve como objetivo investigar se o comprimento do telômero leucocitário difere entre esses grupos e se o comprimento do telômero está associado à algum aspecto de gravidade da doença. O consentimento informado por escrito dos pais (e o assentimento informado por escrito no caso de um menor com mais de dez anos) foi obtido para todos os participantes. Resultados: Na revisão da literatura a maioria dos estudos foi excluída durante o processo de triagem devido à sua falta de relevância ou falha em atender aos critérios do estudo clínico, restando apenas dois. Devido a isso, não foi possível realizar uma revisão sistemática e uma Carta foi confeccionada com o intuito revelar a necessidade de estudos exclusivamente com populações. No entanto, evidências mostraram que o comprimento de telômeros funciona como um marcador para envelhecimento e gravidade da doença na FC. Amostras de sangue periférico e dados clínicos foram coletados de 11 pacientes com FC que compareceram à consulta de revisão anual de rotina no ambulatório de FC. Os perfis de comprimento do telômero foram avaliados a partir dessas amostras e comparados aos dos controles saudáveis. Pacientes com FC apresentaram comprimentos de telômero significativamente menores, ajustados em idade e sexo (p < 0,001). A correlação sobre a função pulmonar evidenciou uma associação positiva significativa entre o comprimento do telômero e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) tanto na amostra total (ρ = 0,543, p = 0,006) quanto dentro do grupo de FC (ρ = 0,700, p = 0,016). Conclusão: Apesar dos desafios, as descobertas dos estudos incluídos ressaltam a possível relevância do comprimento do telômero como um marcador para envelhecimento e gravidade da doença na FC. No entanto, a falta de evidências robustas e as limitações metodológicas identificadas em nossa revisão, sugerem que as pesquisas atuais são insuficientes para elucidar completamente essa relação, especialmente em crianças, porque ainda não há estudos publicados exclusivamente com pacientes pediátricos com FC. No estudo caso-controle, os comprimentos dos telômeros foram significativamente menores em indivíduos com FC comparados aos controles e os valores de VEF1 também seguiram a mesma tendência, sugerindo que uma pior função pulmonar pode apresentar telômeros mais curtos também.

Introduction: The analysis of telomere length in paediatric cystic fibrosis (CF) patients presents significant challenges. CF is most characterized by chronic airway inflammation and premature aging. The potential of telomere length as a biomarker for ageing and disease progression in CF is of particular interest due to the high mortality rates observed in this population. Telomeres are repetitive sequences of DNA that cap the ends of chromosomes and shorten with ongoing cell division, thus providing a marker of replicative history and biological ageing. Understanding the factors that accelerate biological aging in CF patients provides insights into mechanisms that may prolong overall their quality of life. Objectives: Synthesise the available evidence on telomere length in paediatric CF patients, hypothesising that this biomarker could provide valuable insights into disease mechanisms and prognosis. Investigate whether telomere length as a function of age differs between paediatric CF patients and healthy individuals and whether telomere length is associated with disease severity in CF patients. Methods: First, a systematic review was conducted following rigorous methodologies, including a thorough search of electronic databases such as PubMed, EMBASE, and Web of Science. The review process was adhered to established protocols registered with PROSPERO (CRD42023422217). Second, a cross-sectional case-control study was conducted with 11 paediatric CF patients and 15 healthy controls (6-18 years) and aimed to investigate whether leukocyte telomere length (LTL) as a function of age differs between those groups and whether telomere length is associated with disease severity. Written informed parental consent (and written informed assent in case of a minor above the age of ten) was obtained for all participants. Results: The majority of the studies were excluded during the screening process due to their lack of relevance or failure to meet clinical study criteria, letting us with only two. Due to this, it was not possible to carry out a systematic review and a Letter was produced to draw attention to the issue and call for a need of studies exclusively with paediatric populations to elucidate the role of telomere length. Peripheral blood samples and clinical data were collected from 11 consenting patients (age 6 to 17 years) with CF attending their routine annual review appointment at paediatric CF clinic. Telomere length profiles were assessed from those samples and compared to healthy control telomere length data. Patients with CF had significantly shorter telomere lengths than healthy individuals, when adjusting for age and sex (p<0.001). Correlational analysis, about pulmonary function, highlighted a significant positive association between telomere length and FEV1 Z-score in both the total sample (ρ = 0.543, p = 0.006) and within the CF group (ρ = 0.700, p = 0.016). Conclusion: Despite the challenges, the findings from the included studies underscore the potential importance of telomere length as a marker for ageing and disease severity in CF. However, the lack of robust evidence and the methodological limitations, identified in our review suggest that current research efforts are insufficient to fully elucidate this relationship, and especially in children, because there are no exclusively paediatric CF patients studies published yet. In our case-control study, telomere lengths are significantly shorter in CF individuals than in healthy controls adjusted for age and sex, suggesting a premature biological aging of peripheral blood leukocytes in CF patients and individuals with worse pulmonary function may have shorter telomeres as well.