Conectividade funcional por fMRI e modulação por tDCS no processamento emocional da dor na fibromialgia

Abstract

Introdução: A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica caracterizada por dor musculoesquelética difusa, fadiga, sono não reparador, alterações cognitivas e sintomas depressivos. O transtorno depressivo maior (TDM) é uma comorbidade frequente na FM, agravando a experiência dolorosa. Esses fatores comprometem a qualidade de vida, contribuindo para absenteísmo e aposentadoria precoce. Diante da alta descontinuação de tratamentos farmacológicos e da escassez de alternativas seguras, há interesse crescente em intervenções como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), que demonstra eficácia na melhora dos sintomas, com baixo custo e poucos efeitos colaterais. Entretanto, há ampla variabilidade nas respostas, destacando a necessidade de compreender os mecanismos neurais subjacentes para personalizar o tratamento. Nesse contexto, a ressonância magnética funcional (fMRI) tem sido utilizada para investigar a conectividade funcional entre regiões envolvidas no processamento emocional da dor, cuja alteração é observada em pacientes com FM e TDM. Estudar esses circuitos é crucial para identificar biomarcadores que subsidiem estratégias terapêuticas personalizadas, ainda pouco exploradas no remapeamento funcional cerebral relacionado à gravidade dos sintomas clínicos da FM. Objetivos: (i) Investigar os padrões de conectividade funcional em repouso, avaliadas por fMRI, em redes e regiões cerebrais envolvidas no processamento emocional da dor na FM e no TDM. (ii) Avaliar efeitos da tDCS domiciliar sobre essas regiões em mulheres com FM. Métodos: Esta tese compreende três estudos. O Estudo 1 consistiu em revisão sistemática com conectividade funcional em repouso, por análise baseada em sementes, em pacientes FM e TDM, comparados a controles saudáveis. O Estudo 2, transversal, incluiu 37 mulheres (30-65 anos) com FM, divididas em dois grupos conforme a presença de TDM: FM+TDM (n = 23) e FM sem TDM (n = 14). O Estudo 3, ensaio clínico randomizado, incluiu 24 mulheres com FM. As participantes receberam tDCS anódica (2 mA, 20 min/dia) ou simulada, em córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (l-DLPFC) ou córtex motor primário (M1), após treinamento presencial para uso domiciliar. Nos Estudos 2 e 3, fMRI foi realizada para avaliar a conectividade funcional e a atividade BOLD em regiões corticolímbicas e análise baseada em sementes. Sintomas clínicos foram avaliados por questionários sobre sensibilização central, impacto da FM e catastrofização da dor. Principais achados: O Estudo 1 identifica uma possível assinatura neural compartilhada entre FM e TDM, destacando a rede de saliência como via neural compartilhada. As principais áreas de alteração incluem ínsula, córtex cingulado anterior e regiões pré-frontais, fundamentais para processamento emocional e da dor. O Estudo 2 sugere padrões distintos de conectividade funcional em repouso que podem atuar como biomarcadores para diferenciar pacientes com FM+TDM daqueles sem a comorbidade, destacando maior conectividade inter-hemisférica frontal e menor conectividade intra-hemisférica límbico-cingulada em mulheres com FM+TDM. Os achados do Estudo 3 revelam que a tDCS anódica domiciliar modula a atividade corticolímbica em repouso – destacando giros pré-frontais, cingulado, ínsula, hipocampo e amígdala, particularmente na estimulação l-DLPFC. Essas alterações neurais acompanham reduções na sensibilização central e se relacionam com mudanças no impacto da FM, sublinhando o potencial da tDCS em atuar sobre a dimensão afetivo-cognitiva da dor crônica.

Introduction: Fibromyalgia (FM) is a chronic pain syndrome characterized by widespread musculoskeletal pain, fatigue, unrefreshing sleep, cognitive alterations, and depressive symptoms. Major depressive disorder (MDD) is a frequent comorbidity in FM, exacerbating the pain experience. These factors significantly impair quality of life, contributing to absenteeism and early retirement. Given the high discontinuation rates of pharmacological treatments and the scarcity of safe alternatives, there is growing interest in interventions such as transcranial direct current stimulation (tDCS), which has shown efficacy in symptom improvement, with low cost and few side effects. However, responses are highly variable, highlighting the need to understand the underlying neural mechanisms to personalize treatment. In this context, functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been used to investigate functional connectivity between regions involved in the emotional processing of pain, whose alteration is observed in patients with FM and MDD. Studying these circuits is crucial to identify biomarkers that may guide personalized therapeutic strategies, still little explored in functional brain remapping related to clinical symptom severity in FM. Objectives: (i) To investigate resting-state functional connectivity patterns, assessed by fMRI, in networks and brain regions involved in emotional pain processing in FM and MDD; (ii) To evaluate the effects of home-based tDCS on these regions in women with FM. Methods: This thesis includes three studies. Study 1 was a systematic review assessing resting-state functional connectivity using seed-based analysis in patients with FM and MDD compared to healthy controls. Study 2, a cross-sectional study, included 37 women (30–65 years) with FM, divided according to the presence of MDD: FM+MDD (n = 23) and FM without MDD (n = 14). Study 3, a randomized clinical trial, included 24 women with FM. Participants received anodal tDCS (2 mA, 20 min/day) or sham, over the left dorsolateral prefrontal cortex (l-DLPFC) or primary motor cortex (M1), after in-person training for home use. In Studies 2 and 3, fMRI was performed to evaluate functional connectivity and BOLD activity in corticolimbic regions using seed-based analysis. Clinical symptoms were assessed with questionnaires on central sensitization, FM impact, and pain catastrophizing. Main findings: Study 1 identified a potential shared neural signature between FM and MDD, highlighting the salience network as a common neural pathway. The main regions showing alteration included the insula, anterior cingulate cortex, and prefrontal regions, which are key for emotional and pain processing. Study 2 suggested distinct resting-state functional connectivity patterns that may serve as biomarkers to differentiate FM+MDD patients from those without the comorbidity, highlighting greater interhemispheric frontal connectivity and reduced intrahemispheric limbic-cingulate connectivity in FM+MDD women. Findings from Study 3 revealed that home-based anodal tDCS modulates corticolimbic activity at rest—particularly in prefrontal gyri, cingulate, insula, hippocampus, and amygdala, especially with l-DLPFC stimulation. These neural changes were associated with reductions in central sensitization and related to improvements in FM impact, emphasizing the potential of tDCS to target the affective-cognitive dimension of chronic pain.