Estimulação magnética transcraniana repetitiva e/ou baixas doses de naltrexona em modelo animal de fibromialgia

Abstract

Introdução: A síndrome fibromiálgica (FM) é caracterizada por dor generalizada e de difícil manejo, com vários pacientes refratários aos medicamentos tradicionais. Neste contexto, modelos animais facilitam o teste e a validação de novas alternativas terapêuticas para condições de dor crônica, incluindo a FM. Objetivo: Avaliar as respostas nociceptivas e neuroinflamatórias em ratas submetidas ao modelo de FM. Materiais e Métodos: 96 ratas Wistar adultas foram distribuídas em 8 grupos experimentais. A FM foi induzida pela administração de reserpina (1 mg/kg/3 dias). Os grupos FM receberam tratamento por 10 dias consecutivos com veículo ou baixas doses de naltrexona (BDN) e/ou estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr). O comportamento nociceptivo foi avaliado pelo teste eletrônico de von Frey e o comportamento locomotor, exploratório e do tipo ansioso pelo Open Field. Os níveis de IL-1ð€€€ e BDNF no hipocampo, tronco encefálico e cerebelo, e IL4 no tronco encefálico foram avaliados por ELISA. Os dados foram analisados usando ANOVA de uma via seguida pelo post-hoc de Duncan quando indicado. Resultados: O modelo de FM induziu alodínia mecânica que persistiu por pelo menos 19 dias, o que é corroborado pela relação direta entre o limiar nociceptivo mecânico em D19 e D8. Os animais FM exibiram latência aumentada para acessar o centro do aparelho, redução do tempo gasto no centro, menos cruzamentos centrais, do número de cruzamentos periféricos e da distância percorrida, indicando locomoção reduzida. Esses animais também exibiram aumento do tempo gasto na periferia e redução no número de comportamentos exploratórios verticais (do inglês, rearings), sugerindo um comportamento do tipo ansioso. Também houve correlações positivas entre rearings e cruzamentos periféricos e cruzamentos centrais e uma relação inversa entre rearings e latência do 1º quadrado do OF e latência central, corroborando a locomoção reduzida e o comportamento do tipo ansioso observado em ratas FM. Além disso, o FM também induziu um aumento nos níveis de IL-1β no tronco cerebral. É importante notar que o ciclo estral não influenciou o limiar nociceptivo das ratas. A EMTr quando associada à BDN também preveniu o aumento de ROS induzido pela BDN, sugerindo um efeito antioxidante da EMTr. A associação da EMTr e da BDN reverteu o comportamento semelhante à ansiedade. Conclusão: O modelo de indução de FM é uma ferramenta apropriada para entender mecanismos de doenças e para o desenvolvimento de novas terapias farmacológicas e não farmacológicas. E pesquisas adicionais devem ser conduzidas para uma melhor compreensão de BDN e EMTr reforçando as descobertas deste estudo.

Introduction: The Fibromyalgia (FM) syndrome is characterized by widespread pain that is difficult to manage, with several patients refractory to traditional drugs. In this context, animal models facilitate the testing and validation of new therapeutic alternatives for chronic pain conditions, including FM. Objective: To evaluate the nociceptive and neuroinflammatory responses in female rats subjected to a FM model. Methods: 96 adult female Wistar rats were distributed into 8 experimental groups. FM was induced by administration of reserpine (1 mg/kg/3 days). FM groups received treatment for 10 consecutive days with vehicle or low dose naltrexone (LDN) and/or repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Nociceptive behavior was assessed by electronic von Frey test and locomotor, exploratory and anxiety behavior by Open Field. IL-1ð€€€ and BDNF levels in hippocampus, brainstem and cerebellum, and IL4 in brainstem were evaluate by ELISA. Data were analyzed using one-way ANOVA followed by Duncan’s post-hoc. Results: The rats submitted to reserpine FM-like model showed mechanical allodynia persisting for at least 19 days, which is corroborated by the direct relationship between the mechanical nociceptive threshold on D19 and D8. FM animals exhibited increased latency to access the center of the device, reduced time spent in the center, fewer central segments, fewer peripheral segments and fewer distances traveled, decreasing reduced locomotion. There is an increased time in the periphery and reduced number of vertical exploratory behaviors (rearings), suggesting an anxiety-like behavior. There were also positive correlations between rearings and peripheral crossings and central crossings and an inverse relationship between rearings and latency of the 1st square of the OF and central latency, corroborating the reduced locomotion and anxiety-like behavior observed in FM rats. FM also induced an increase in the brainstem levels of IL-1β. rTMS when associated with LDN also prevents the LDN-induced ROS increase, suggesting an antioxidant effect of rTMS. The association of rTMS plus LDN reverted anxiety-like behavior. Conclusão: FM model is an appropriate tool for understanding disease mechanisms and for the development of new pharmacological and non-pharmacological therapies. And, additional research be conducted for a better understanding of LDN and rtMS reinforcing the findings of this study.