Estudo pré-clínico de uma formulação nanotecnológica inovadora contendo bilirrubina para o tratamento da colite ulcerativa

Abstract

As doenças inflamatórias intestinais (DII), em especial a colite ulcerativa (UC), representam um desafio terapêutico importante devido à complexidade imunológica e limitações dos tratamentos atualmente disponíveis. A bilirrubina (BR), uma molécula endógena com propriedades antioxidantes e imunomoduladoras, tem sido apontada como uma alternativa promissora. No entanto, suas limitações físico-químicas dificultam sua aplicação terapêutica. Neste contexto, esta dissertação teve como objetivo desenvolver e avaliar uma formulação nanotecnológica de BR baseada em nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico (LNC-BR), visando ao tratamento e à prevenção da UC. A dissertação está organizada em três capítulos. O primeiro capítulo consiste em um capítulo de livro publicado que aborda as vias de administração de nanocarreadores, estabelecendo os fundamentos conceituais para o uso de sistemas de liberação controlada em diferentes contextos terapêuticos. O segundo capítulo, de caráter experimental, constitui o núcleo da dissertação. Nele, a formulação LNC-BR foi desenvolvida e caracterizada quanto à estabilidade, fotoproteção e perfil de liberação. Ensaios in vitro demonstraram que a LNC-BR reduz a proliferação de linfócitos T e modula a expressão gênica para um fenótipo regulador. Em modelos animais de colite induzida por DSS, simulando tanto o tratamento quanto a prevenção da doença, a LNC-BR promoveu efeitos superiores aos grupos da BR livre, nanocápsulas sem fármaco (LNC) e placebo, com melhora significativa de parâmetros clínicos, histológicos e moleculares. No modelo de prevenção, destacou-se como o único tratamento capaz de evitar o estabelecimento da colite, mantendo os parâmetros semelhantes aos do grupo saudável. O terceiro capítulo, apresentado em anexo, discute o uso de nanocarreadores poliméricos administrados pela via nose-to-brain em doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, ilustrando a versatilidade da plataforma empregada. Os produtos científicos obtidos nessa dissertação reforçam o potencial da nanoencapsulação de fármacos como uma estratégia versátil, eficaz e segura para o tratamento e prevenção de doenças, destacando-se como uma estratégia promissora na resolução de diversos desafios clínicos ainda não resolvidos.

Inflammatory bowel diseases (IBD), particularly ulcerative colitis (UC), represent a major therapeutic challenge due to their immunological complexity and the limitations of currently available treatments. Bilirubin (BR), an endogenous molecule with antioxidant and immunomodulatory properties, has emerged as a promising alternative. However, its physicochemical limitations hinder therapeutic application. In this context, the aim of this dissertation was to develop and evaluate a nanotechnological formulation of BR based on lipid-core polymeric nanocapsules (LNC-BR) for the treatment and prevention of UC. The dissertation is structured in three chapters. The first chapter is a published book chapter discussing administration routes for nanocarriers, establishing conceptual foundations for the use of controlled drug delivery systems in different therapeutic contexts. The second chapter, which constitutes the experimental core of the work, describes the development and characterization of LNC-BR in terms of stability, photoprotection, and release profile. In vitro assays demonstrated that LNC-BR reduces T cell proliferation and modulates gene expression toward a regulatory phenotype. In DSS-induced colitis animal models, designed to simulate both disease treatment and prevention, LNC-BR showed superior performance compared to free BR, nanocapsules without drug and placebo groups, significantly improving clinical, histological, and molecular parameters. In the prevention model, it was the only treatment able to prevent disease onset, maintaining outcomes similar to those of healthy animals. The third chapter, presented as an appendix, discusses the use of polymeric nanocarriers administered via the nose-to-brain route in neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s, illustrating the versatility of the proposed platform. The scientific findings from this dissertation reinforce the potential of drug nanoencapsulation as a versatile, effective, and safe strategy for the treatment and prevention of disease and highlight its promise in addressing critical unresolved clinical challenges.