Planejamento e síntese assimétrica de novos compostos baseados em produtos naturais visando atividade biológica

Abstract

O uso de estratégias assimétricas para se obter substâncias enantiomericamente puras é de vital importância para obtenção de fármacos mais potentes e seletivos. Uma das estratégias para obtenção de derivados quirais inclui o uso da Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless, uma reação versátil que pode ser usada em conjunto com produtos naturais para obter novas entidades químicas que sejam mais ativas e seletivas para diversas finalidades. Os produtos naturais apresentam-se como uma interessante fonte para descoberta de novos fármacos, dado ao fato que muitos produtos naturais têm atividades intrínsecas para diversos alvos de interesse na Química Medicinal, além de alguns já serem usados na terapêutica. Entre as muitas utilidades dos produtos naturais encontram-se o seu uso como repelentes e suas atividades antiproliferativas frente ao câncer de mama. Logo, se aproveitando da atividade intrínseca destes produtos naturais para esta finalidade, em conjunto com síntese assimétrica, pode ser uma oportuna estratégia para se obter derivados quirais mais ativos e seletivos. Para explorar o potencial de produtos naturais como base para a síntese de novos protótipos repelentes em conjunto com síntese assimétrica, a síntese de quatro séries de análogos de produtos naturais de interesse foi planejada e realizada, em conjunto com uma série adicional de compostos semissintéticos, totalizando 19 derivados. Como estratégia sintética, para o produto natural 01 e 03 foi utilizada a Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless para evitar a formação de misturas e selecionar os isômeros desejados. Os 19 derivados obtidos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. Os derivados foram submetidos a testes preliminares repelentes contra Aedes aegypti. Estes testes foram baseados no número de pousos e picadas, bem como o cálculo do índice de proteção de picadas, em uma concentração de 200 nmols/cm2. Dos resultados preliminares obtidos, cinco moléculas apresentaram resultados similares ao repelente comercial mais usado, o N,N-dietil-3-metibenzamida (DEET), sendo promissores candidatos a se tornarem repelentes comerciais. Também foi proposto um perfil de estrutura-atividade. Um estudo adicional incluindo uso de coluna HPLC quiral e uma nova rota sintética foi investigada para avaliar o excesso enantiomérico de um derivado bastante promissor, com atividade comparável ao DEET. Este estudo adicional busca avaliar em sua totalidade, a estereoquímica deste derivado e suas implicações quanto a repelência. No capítulo posterior, baseados na estrutura dos pro--dutos naturais 01 e 02, ambos produtos naturais com atividades anticâncer interessantes, uma nova série de compostos quirais foi planejada. Utilizando a Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless, estes compostos quirais foram desenhados para inibição da enzima aromatase, um importante alvo para o tratamento de câncer pós-menopausa. Tendo como base a estrutura do fármaco inibidor de aromatase letrozol e tendo como material de partida, o produto natural 02, 7 novos derivados contendo um núcleo 1,2,3-triazol com diversas substituições foram sintetizados e avaliados em células VERO e do câncer de mama MCF-7. Destes 7 derivados, um deles conseguiu diminuir a viabilidade celular de células MCF-7, indicando uma possível nova via de atuação para estes derivados. Nenhum deles foi tóxico em células VERO, indicando um perfil favorável para seu uso como agentes anticâncer. Estes derivados serão avaliados futuramente como inibidores de aromatase para explorar o seu potencial inibitório e estabelecer uma relação estrutura-atividade. No capítulo 3, encontra uma revisão aceita e publicada em periódico acadêmico abordando o uso de estratégias de síntese assimétrica para obtenção de novos compostos inibidores de quinases, visando o tratamento de diversos tipos de câncer.

The use of asymmetric strategies to obtain enantiomerically pure substances is of vital importance for obtaining more potent and selective drugs. Strategies for obtaining chiral derivatives include the use of Sharpless Asymmetric Dihydroxylation, a versatile reaction that can be used in conjunction with natural products to obtain new chemical entities that are more active and selective for various purposes. Natural products are an interesting source for discovering new drugs, given that many natural products have intrinsic activities for various targets of interest in Medicinal Chemistry, in addition to some already being used in therapeutics. Among the many uses of natural products are their use as repellents and their antiproliferative activities against breast cancer. Therefore, taking advantage of the intrinsic activity of these natural products for this purpose, in conjunction with asymmetric synthesis, could be an opportune strategy for obtaining more active and selective chiral derivatives. To explore the potential of natural products as a basis for the synthesis of new repellent prototypes in conjunction with asymmetric synthesis, the synthesis of four series of analogues of natural products of interest was planned and carried out, together with an additional series of semisynthetic compounds, totaling 19 derivatives. As a synthetic strategy, Sharpless Asymmetric Dihydroxylation was used for natural products 01 and 03 to avoid the formation of mixtures and select the desired isomers. The 19 derivatives obtained were characterized by nuclear magnetic resonance and mass spectrometry. The derivatives were submitted to preliminary repellent tests against Aedes aegypti. These tests were based on the number of landings and bites, as well as the calculation of the bite protection index, at a concentration of 200 nmols/cm2. Of the preliminary results obtained, five molecules showed similar results to the most widely used commercial repellent, N,N-Diethyl-3-methylbenzamide (DEET), and are promising candidates to become commercial repellents. A structure-activity profile was also proposed. An additional study including the use of a chiral HPLC column, and a new synthetic route was investigated to evaluate the enantiomeric excess of a very promising derivative with activity comparable to DEET. This additional study aims to fully evaluate the stereochemistry of this derivative and its implications in terms of full repellency. In the following chapter, based on the structure of natural products 01 and 02, as both natural products with interesting anticancer activities, a new series of chiral compounds was planned. Using Sharpless asymmetric dihydroxylation, these chiral compounds were designed to inhibit the aromatase enzyme, an important target for the treatment of postmenopausal cancer. Based on the structure of the aromatase inhibiting drug letrozole and using the natural product 02 as starting material, 7 new derivatives containing a 1,2,3-triazole nucleus with various substitutions were synthesized and evaluated in VERO and MCF-7 breast cancer cells. Of these 7 derivatives, one was able to decrease the cell viability of MCF-7 cells, indicating a possible new route of action for these derivatives. None of them were toxic in VERO cells, indicating a favorable profile for their use as anticancer agents. These derivatives will be evaluated in the future as aromatase inhibitors to explore their inhibitory potential and establish a structure-activity relationship. The chapter 3 contains an accepted review published in an academic journal on the use of asymmetric synthesis strategies to obtain new kinase inhibitor compounds for the treatment of various types of cancer.