Caracterização clínico genética e através de métodos avançados de neuroimagem das paraparesias espásticas hereditárias

Abstract

Introdução: As paraparesias espásticas hereditárias (PEH) constituem um grupo de doenças neurodegenerativas monogênicas com grande heterogeneidade clínica e genética. Existem pelo menos 91 loci associados a essas doenças, que podem ser herdadas de forma autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X ou mitocondrial. A principal característica clínica das PEHs é a espasticidade dos membros inferiores, frequentemente acompanhada por hiperreflexia e sinal de Babinski. Clinicamente as PEHs são classificadas em formas não complicadas (ou puras) e em formas complicadas (PEH-C). Embora sejam condições raras, estudos populacionais recentes sugerem que sua prevalência é similar à de outras doenças neurológicas mais conhecidas, como as ataxias hereditárias e a esclerose lateral amiotrófica (ELA). No entanto, a epidemiologia dos subtipos mais frequentes de PEH na população brasileira e latino-americana ainda é limitada e precisa ser atualizada. Apesar de se entender que a principal característica clínica, a síndrome piramidal, ocorre devido à degeneração do trato corticoespinhal (TCS), essa assertiva ainda não está completamente clara na literatura. Há a possibilidade de envolvimento de outros tratos no surgimento das manifestações da doença. Através de estudos com neuroimagem multimodal, como a tractografia, é possível realizar estudos in vivo das PEHs e buscar novos biomarcadores para futuros ensaios clínicos randomizados (ECR). Métodos: A partir da atualização de dados da coorte de pacientes com fenótipo de PEH acompanhados no ambulatório de neurogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) foi realizada análise molecular através de MLPA dos genes SPAST e ATL1 em pacientes sem diagnóstico. Três subtipos específicos de PEH com epidemiologia peculiar em nossa população – xantomatose cerebrotendínea (CTX), SPG64 (ou desordens do neurodesenvolvimento relacionadas ao gene ENTPD1 - ENTPD1-NDD) e SPG76 – foram detalhados através da busca de dados clínicos associados a outros centros do Brasil (CTX) e revisão sistemática da literatura (ENTPD1-NDD e SPG76). Pacientes com diagnóstico de SPG4, ENTPD1-NDD e SPG76, além de controles, realizaram tractografia do TCS, comparando os achados de fração de anisotropia (FA) e difusividade média entre os subtipos, controles e dados clínicos. Resultados: A atualização dos dados epidemiológicos mostrou que a SPG4 continua sendo a forma mais prevalente em nossa população e que a SPG7 é a forma autossômica recessiva mais comum. A CTX e a SPG76 representaram cada uma 6% do total de casos, e a ENTPD1-NDD foi responsável por 3% do total de casos. Não foram encontradas CNVs nos genes SPAST ou ATL1. O estudo multicêntrico de CTX descreveu 38 casos no Brasil, identificou três novas variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas, e encontrou uma maior prevalência 7 de manifestações neuropsiquiátricas e neuropatia desmielinizante. A revisão dos casos de ENTPD1-NDD do nosso centro revelou uma paciente com esplenomegalia, uma manifestação extraneurológica descrita pela primeira vez na literatura. A revisão sistemática da literatura, que incluiu 39 casos, mostrou início mais precoce em pacientes com variantes de perda de função. A fraqueza e o sinal de Babinski, acompanhados de hipo ou arreflexia em muitos pacientes, sugerem um acometimento diferenciado do TCS e do trato corticorreticuloespinal (TCRE) nesses casos. A revisão sistemática de SPG76 incluiu 112 pacientes e mostrou a associação de início precoce com a presença de variantes missense, achados de hipersinal junto aos cornos occipitais dos ventrículos laterais como um achado de neuroimagem por ressonância nuclear magnética frequente, e uma variante mais comum com possível efeito fundador em nossa população. Os achados multimodais de tractografia mostraram uma correlação inversa entre os valores de FA do TCS e a duração da doença nos casos agrupados de PEH. Conclusão: Nosso estudo mostrou que as prevalências dos principais subtipos de PEH em nossa população são semelhantes às encontradas na população mundial, mas não foram detectadas CNVs nos genes SPAST, algo observado em outras populações. Descrevemos a maior série de casos de CTX no Brasil, e uma das maiores mundiais, proporcionando um melhor entendimento da evolução da doença, e relatamos pela primeira vez achados extraneurológicos nas ENTPD1-NDD. Publicamos a revisão mais compreensiva de casos de SPG76 no mundo até o momento. Os resultados da tractografia sugerem que os valores de FA do TCS podem ser um biomarcador potencial da doença.

Introduction: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) constitute a group of monogenic neurodegenerative diseases with significant clinical and genetic heterogeneity. There are at least 91 associated loci, and these diseases can be inherited in an autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked, or mitochondrial manner. The main clinical feature of HSPs is lower limb spasticity, often accompanied by hyperreflexia and the Babinski sign. Clinically, HSPs are classified into uncomplicated (or pure) forms and complicated forms (HSP-C).Although they are rare conditions, recent population studies suggest that their prevalence is similar to other more well-known neurological diseases, such as hereditary ataxias and amyotrophic lateral sclerosis. However, the epidemiology of the most frequent HSP subtypes in the Brazilian and Latin American populations is still limited and needs updating. Despite the understanding that the main clinical feature, pyramidal syndrome, occurs due to degeneration of the corticospinal tract (CST), this assertion is not yet fully clear in the literature. There is a possibility of involvement of other tracts in the onset of disease manifestations. Through multimodal neuroimaging studies, such as tractography, it is possible to perform in vivo studies of HSPs and seek new biomarkers for future randomized clinical trials (RCTs). Methods: Based on updated data from a cohort of patients with the HSP phenotype followed at the neurogenetics clinic of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), molecular analysis using MLPA of the SPAST and ATL1 genes was performed in undiagnosed patients. Three specific HSP subtypes with peculiar epidemiology in our population – cerebrotendinous xanthomatosis (CTX), SPG64 (or neurodevelopmental disorders related to the ENTPD1 gene - ENTPD1-NDD), and SPG76 – were detailed through the search for clinical data from other centers in Brazil (CTX) and systematic literature review (ENTPD1-NDD and SPG76). Patients diagnosed with SPG4, ENTPD1-NDD, and SPG76, as well as controls, underwent CST tractography, comparing findings of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity between subtypes, controls, and clinical data. Results: The update of epidemiological data showed that SPG4 remains the most prevalent form in our population and that SPG7 is the most common autosomal recessive form. CTX and SPG76 each accounted for 6% of the total cases, and ENTPD1-NDD was responsible for 3% of the total cases. No CNVs were found in the SPAST or ATL1 genes. The multicenter study of CTX described 38 cases in Brazil, identified three new pathogenic or likely pathogenic variants, and found a higher prevalence of neuropsychiatric manifestations and demyelinating neuropathy. The review of ENTPD1-NDD cases from our center revealed one patient with splenomegaly, an 9 extraneurological manifestation described for the first time in the literature. The systematic literature review, which included 39 cases, showed an earlier onset in patients with loss-offunction variants. The characteristic weakness and Babinski sign with hypo- or areflexia in many patients suggested a differential involvement of the CST and corticoreticulospinal tract (CRST) in these cases. The systematic review of SPG76 included 112 patients and showed an association of early onset with the presence of missense variants, hyperintense signal findings near the occipital horns of the lateral ventricles as a frequent magnetic resonance imaging finding, and revealed a more common variant with a possible founder effect in our population. The multimodal tractography findings showed an inverse correlation between FA values of CST and disease duration in grouped HSP cases. Conclusion: Our study showed that the prevalence of the main HSP subtypes in our population is similar to that found in the global population, but no CNVs were detected in the SPAST gene, something observed in other populations. We described the largest series of CTX cases in Brazil, and one of the largest worldwide, providing a better understanding of disease progression, and reported extraneurological findings in ENTPD1-NDD for the first time. We published the most comprehensive review of SPG76 cases in the world to date. The tractography results suggest that FA values of CST may be a potential biomarker of the disease.