Avaliação de parâmetros toxicológicos de gama-decanolactona no modelo experimental de Caenorhabditis elegans

Abstract

As doenças neurológicas representam um desafio significativo para a saúde pública, afetando milhões de pessoas globalmente. Assim, a busca por novas moléculas terapeuticamente úteis é de grande importância. Gama-decanolactona (GD) é uma lactona monoterpênica que demonstrou várias atividades em modelos animais, como efeito hipnótico, hipotérmico e anticonvulsivante. Mostrou-se neuroprotetora em diferentes modelos de crises epilépticas em camundongos, como crises induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), pilocarpina, isoniazida e 4-aminopiridina. Demonstrou modular parâmetros inflamatórios e oxidativos, além de proteger danos induzidos ao DNA. Porém, o perfil de toxicidade de GD foi pouco explorado. Desta forma, este estudo teve como objetivo avaliar a toxicidade e o perfil antioxidante da GD utilizando Caenorhabditis elegans (C. elegans) como modelo experimental, bem como em modelos in sílico. C. elegans fo i usado para determinar a concentração letal mediana (CL₅₀) de GD, bem como o seu efeito na sobrevivência, desenvolvimento, ensaios de reprodução, bombeamento faríngeo e resistência ao estresse oxidativo. A CL₅₀ calculada para GD foi de 212,16 ± 5,56 μM/ml. GD reduziu a sobrevivência dos vermes, tanto nos estágios L1 quanto L4, de maneira dependente da concentração. O desenvolvimento, a reprodução e bombeamento faríngeo de C. elegans, nas três concentrações testadas (25, 50, 100 μM/ml), não foram alterados por GD. No ensaio de estresse térmico, GD não alterou a sobrevivência padrão dos vermes. No ensaio de estresse oxidativo, peróxido de hidrogênio (H₂O₂) reduziu a sobrevivência de C. elegans, bem como o número de bombeamento faríngeo, sendo esses efeitos revertidos por GD no tempo de 1h de exposição dos vermes L1 ao H2O2 (50 μM/ml) e 2 e 3h após exposição ao H₂O₂ em L4 (25 e 50 μM/ml). O estudo in silico não indicou potencial hepatotóxico, cardiotóxico ou mutagênico para DG. Em conclusão, GD apresentou baixa toxicidade e um bom perfil antioxidante tanto nos ensaios in sílico e in vivo em C. elegans.

Neurological diseases represent a significant public health challenge, affecting millions of people globally. Therefore, the search for new therapeutically useful molecules is of great importance. Gamma-decanolactone (GD) is a monoterpene lactone that has demonstrated several activities in animal models, such as hypnotic, hypothermic and anticonvulsant effects. It was shown to be neuroprotective in different models of epileptic seizures in mice, such as seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ), pilocarpine, isoniazid and 4-aminopyridine. It has been shown to modulate inflammatory and oxidative parameters, in addition to protecting induced DNA damage. However, the toxicity profile of GD has been little explored. Therefore, this study aimed to evaluate the toxicity and antioxidant profile of GD using Caenorhabditis elegans (C. elegans) as an experimental model, as well as in silico models. C. elegans was used to determine the median lethal concentration (LC₅₀) of GD, as well as its effect on survival, development, reproduction assays, pharyngeal pumping, and resistance to oxidative stress. The calculated LC₅₀ for GD was 212.16 ± 5.56 μM/ml. GD reduced worm survival at both L1 and L4 stages in a concentration-dependent manner. The development, reproduction and pharyngeal pumping of C. elegans, at the three concentrations tested (25, 50, 100 μM/ml), were not altered by GD. In the heat stress assay, GD did not alter standard worm survival. In the oxidative stress assay, hydrogen peroxide (H₂O₂) reduced the survival of C. elegans, as well as the number of pharyngeal pumping, and these effects were reversed by GD within 1h of exposure of L1 worms to H₂O₂ (50 μM/ml) and 2 and 3h after exposure to H₂O₂ in L4 (25 and 50 μM/ml). The in silico study did not indicate hepatotoxic, cardiotoxic, or mutagenic potential to GD. In conclusion, GD showed low toxicity and a good antioxidant profile in both in silico and in vivo assays in C. elegans.