Alterações sinápticas na Doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é definida pelo acúmulo de proteínas insolúveis β-amiloide e tau no cérebro, levando à degeneração neuronal e comprometimento cognitivo. Além disso, a disfunção sináptica é um elemento fundamental da DA, intimamente associada aos sintomas de demência, porém ainda pouco entendida. Marcadores sinápticos, como neurogranina (Ng), SNAP25 e SV2A, têm sido reconhecidos como indicadores de degeneração sináptica, mesmo antes da evidência de neurodegeneração axonal. Modelos de animais transgênicos, como o TgF344-AD, representam uma ferramenta valiosa para explorar esses processos. Assim, este estudo teve como objetivo aprofundar a compreensão da sinaptopatia na DA por meio de três metodologias: i. Condução de revisão sistemática com metanálise do sistema glutamatérgico; ii. Análise de dados de biomarcadores sinápticos e de neurodegeneração axonal de indivíduos no espectro da DA; iii. Análise de densidade sináptica em ratos TgF344-AD por meio da quantificação de SV2A por captação do radioligante [18F]SDM8-microtomografia por emissão de pósitrons (PET). Na primeira parte deste estudo, demonstramos que ocorre uma depleção generalizada de componentes do sistema glutamatérgico na DA. Tais como redução nos níveis de glutamato e aspartato, de recaptação de glutamato, na densidade dos receptores AMPAR-GluA2/3, NMDAR-GluN2B e na atividade de NMDAR no tecido cerebral humano. Na segunda parte deste estudo, mostramos que a tau total (t-tau), atualmente postulado como biomarcador de neurodegeneração avançada, está mais fortemente associado com alterações nos biomarcadores sinápticos Ng e SNAP25 do que com os biomarcadores canônicos de neurodegeneração, atrofia hipocampal e proteína neurofilamentar de cadeia leve (NfL), em indivíduos com e sem comprometimento cognitivo. Ademais, na terceira parte deste estudo, mostramos redução na densidade sináptica cerebral em ratos TgF344-AD envelhecidos, empregando análise de [18F]SDM8-PET. Portanto, adicionamos evidência de sinaptopatia na DA, especialmente no sistema glutamatérgico, sugerimos a utilização do biomarcador t-tau como indicador de disfunção sináptica e uma reinterpretação do mesmo em ensaios clínicos e, finalmente, que o modelo TgF344-AD demonstra grande potencial translacional para estudo de densidade sináptica na DA.

Alzheimer's disease (AD) is characterized by the accumulation of insoluble amyloid-β (Aβ) and tau proteins in the brain, leading to neuronal degeneration and cognitive impairment. Additionally, synaptic dysfunction is a fundamental element of AD, closely associated with dementia symptoms, yet still not well understood. Synaptic markers such as neurogranin (Ng), SNAP25, and SV2A have been recognized as indicators of synaptic degeneration, even before evidence of axonal neurodegeneration. Transgenic animal models, such as the TgF344-AD, represent a valuable tool for exploring these processes. Thus, this study aimed to deepen the understanding of synaptopathy in AD through three methodologies: i. Conducting a systematic review with meta-analysis of the glutamatergic system; ii. Analyzing data from synaptic and axonal neurodegeneration biomarkers of individuals on the AD spectrum; iii. Analyzing synaptic density in TgF344-AD rats through SV2A quantification by uptake of the radioligand [18F]SDM8-positron emission tomography (PET). In the first part of this study, we demonstrated a widespread depletion of components of the glutamatergic system in AD, such as reductions in glutamate and aspartate levels, glutamate reuptake, density of AMPAR-GluA2/3 and NMDAR-GluN2B receptors, and NMDAR activity in human brain tissue. In the second part of this study, we showed that total tau (t-tau), currently postulated as a biomarker of advanced neurodegeneration, is more strongly associated with changes in synaptic biomarkers Ng and SNAP25 than with canonical neurodegeneration biomarkers, hippocampal atrophy, and neurofilament light chain protein (NfL), in individuals with and without cognitive impairment. Furthermore, in the third part of this study, we showed a reduction in brain synaptic density in aged TgF344-AD rats, employing [18F]SDM8-PET analysis. Therefore, we add evidence of synaptopathy in AD, particularly in the glutamatergic system, suggesting the use of t-tau as an indicator of synaptic dysfunction and a reinterpretation of it in clinical trials, and finally, that the TgF344-AD model demonstrates great translational potential for studying synaptic density in AD.