The neurobiology of cross-disorder psychiatry and the translatability of rodent models

Abstract

Psychiatric disorders, such as major depressive disorder (MDD), bipolar disorder (BD), schizophrenia (SCZ), and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), not only share clinical and molecular features but also impose a significant socioeconomic burden. These disorders affect individuals' daily functioning, leading to reduced productivity and increased healthcare costs. From a clinical perspective, the co-occurrence of psychiatric disorders is higher than expected by chance, and certain risk factors like genetics, childhood trauma and inflammation, increase the likelihood of developing multiple disorders. This understanding impacts diagnosis and treatment, highlighting the need for a comprehensive approach considering cross-disorder features. Moreover, animal models in psychiatry are crucial for understanding molecular mechanisms and drug discovery. And the validity of these models can be evaluated based on construct, face, and predictive validity. Neuroimaging techniques have also advanced our understanding of brain structure and function in psychiatric disorders. However, challenges remain, including low reproducibility and analytical drawbacks. We also present suicide behavior as an extreme cross-disorder phenotype, highlighting its complex and multifactorial nature. All these dimensions of psychiatry can be dealt with taking into account their cross-disorder characteristics. The first study presented in this thesis utilizes psychiatric drug sales as a proxy for diagnosis in Brazil, shedding light on socioeconomic impacts and the urgency for improved disorder comprehension. The second and third studies introduce a methodology for identifying consistent differentially expressed genes in psychiatric and neurological disorders. It explores overlaps, revealing shared genes and pathways, particularly noteworthy in schizophrenia and Alzheimer's (ALZ). From the fourth to the eighth studies, the validity of animal models in psychiatry are scrutinized. The spontaneously hypertensive rat (SHR) model's limitations in representing ADHD are highlighted, prompting a broader investigation into models for MDD and autism spectrum disorder (ASD). The approach provides a valuable tool for researchers to choose models relevant to specific behaviors and treatments. The ninth and tenth studies tackle variability in psychiatry through neuroimaging analyses. A systematic review and meta-analysis on ADHD spectroscopy revealed associations with glutamate-glutamine imbalance. A biclustering algorithm is applied to structural neuroimaging datasets in MDD, offering insights into cross-disorder-related features and specific conditions. The eleventh to fourteenth studies explore biobehavioral markers of suicide across psychiatric disorders. Personality traits, impulsivity, and early-life trauma are scrutinized through meta-analyses, revealing differential associations with suicide attempts depending on comorbid psychiatric conditions. Inflammatory markers and the CD33 protein are identified as potential contributors to suicide behavior, providing avenues for future research. Collectively, this thesis contributes to the understanding of psychiatric disorders' biological underpinnings, emphasizing the importance of interdisciplinary approaches, advanced analytical methods, and diverse datasets for precision medicine strategies.

Transtornos psiquiátricos, como transtorno depressivo maior (TDM), transtorno bipolar (TB), esquizofrenia (ESQ) e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), não apenas compartilham características clínicas e moleculares, mas também impõem um ônus socioeconômico. Esses transtornos afetam o funcionamento diário das pessoas, resultando em produtividade reduzida e aumento dos custos com saúde. Do ponto de vista clínico, a co-ocorrência de transtornos psiquiátricos é maior do que o esperado ao acaso, e certos fatores de risco, como genética, trauma na infância e inflamação, aumentam a probabilidade de desenvolver múltiplos transtornos. Essa compreensão tem impacto no diagnóstico e tratamento, destacando a necessidade de uma abordagem abrangente considerando características transdiagnósticas. Além disso, modelos animais em psiquiatria são cruciais para entender mecanismos moleculares e para a descoberta de medicamentos. E a validade desses modelos pode ser avaliada com base na validade de construto, validade de face e validade preditiva. Técnicas de neuroimagem também avançaram nossa compreensão sobre a estrutura e a função cerebral em transtornos psiquiátricos. No entanto, desafios persistem, incluindo baixa reprodutibilidade e limitações de análise. Ainda, o comportamento suicida é apresentado como um fenótipo extremo e transdiagnóstico, destacando sua natureza complexa e multifatorial. Todas essas dimensões da psiquiatria podem ser abordadas levando em consideração suas características transdiagnósticas. O primeiro estudo apresentado utiliza as vendas de medicamentos psiquiátricos como um indicador de diagnóstico no Brasil, destacando impactos socioeconômicos e a urgência da compreensão dos transtornos. O segundo e o terceiro estudo introduzem uma metodologia para identificar genes consistentemente diferencialmente expressos em transtornos psiquiátricos e neurológicos. Eles exploram sobreposições, revelando genes e vias compartilhadas, especialmente relevantes na esquizofrenia e Alzheimer (ALZ). Do quarto ao oitavo estudo, a validade de modelos animais em psiquiatria é examinada. São destacadas as limitações do modelo do rato espontaneamente hipertenso (SHR) em representar o TDAH, levando a uma investigação mais ampla sobre modelos para TDM e transtorno do espectro autista (TEA). A abordagem fornece uma ferramenta valiosa para os pesquisadores escolherem modelos relevantes para comportamentos e tratamentos específicos. O 9º e 10º estudo abordam a variabilidade na psiquiatria por meio de análises de neuroimagem. Uma metaanálise sobre espectroscopia em TDAH revelou associações com desequilíbrio de glutamato-glutamina. Um algoritmo de biclusterização foi aplicado a conjuntos de dados de neuroimagem estrutural em TDM, oferecendo entendimento sobre características transdiagnósticas e condições específicas. Do 11º ao 14º estudo, são explorados marcadores biocomportamentais do suicídio. Características de personalidade, impulsividade e trauma na infância são examinadas por meio de meta-análises, revelando associações diferenciais com tentativas de suicídio, dependendo de condições psiquiátricas comórbidas. Marcadores inflamatórios e a proteína CD33 foram identificados como potenciais contribuintes para o comportamento suicida, abrindo caminho para pesquisas futuras. Coletivamente, esta tese contribui para a compreensão das bases biológicas dos transtornos psiquiátricos, destacando a importância de abordagens interdisciplinares, métodos analíticos avançados e conjuntos de dados diversos para estratégias de medicina de precisão.