Estudo abrangente sobre os distúrbios do ciclo da uréia (UCDs) no Brasil

Abstract

Introdução: Os distúrbios do ciclo da uréia (UCDs) são erros inatos do metabolismo associados à via de desintoxicação do nitrogênio. Seis enzimas principais e dois transportadores estão envolvidos no ciclo: carbamoilfosfato sintetase 1 (CPS1), ornitina transcarbamilase (OTC), argininosuccinato sintetase (ASS), argininosuccinato liase (ASL) e arginase 1 (ARG1), levando às respectivas deficiências (CPS1D, OTCD, ASSD, ASLD e ARG1D). Os UCDs também incluem deficiências de N-acetilglutamato sintase (NAGS), associadas à disfunção do ativador essencial de N-acetilglutamato de CPS1 e do antiportador mitocondrial ornitina / citrulina (ORNT1). Os UCDs têm uma incidência estimada de 1:8.000- 44.000 nascidos vivos. A suspeita de seu diagnóstico depende da manifestação de hiperamonemia, e sua confirmação é realizada através da quantificação de ácido orótico na urina, perfil de aminoácidos no plasma e análise genética, exames pouco acessíveis no sistema público de saúde do Brasil (Sistema Único de Saúde- SUS). Os poucos estudos brasileiros sobre UCDs nas bases de dados sugerem que, apesar de existirem tratamentos específicos para essas doenças, a maioria dos pacientes evolui desfavoravelmente devido à falta de diagnóstico e tratamento precoce. Objetivos: O presente trabalho visa traçar um panorama das UCDs no Brasil, e contribuir para o conhecimento do perfil clínico e de distribuição regional dos pacientes. Métodos: Estudo observacional retrospectivo e transversal para caracterização clínica e genotípica de pacientes com diagnóstico de UCD no Brasil, com coleta de dados de prontuários enviados pelos profissionais de saúde responsáveis pelos casos. Resultados: Foram incluídos 44 pacientes com UCDs com mediana (IQR) de idade de 10 (6-20.5) anos sendo 21 do sexo feminino e 23 do masculino, oriundos de todas as cinco regiões do país: 6/44 (13.6%) do Centro-Oeste, 5/44 (11.4%) do Nordeste, 1/44 (2.3%) do Norte, 17/44 (38.6%) do Sudeste e 15/44 (34.1%) do Sul. Entre as condições diagnosticadas, 23/44 (52.3%) casos foram com OTCD, seguidos por 7/44 (15.9%) com ASLD, 5/44 (11.4%) com ARG1D, 5/44 (11.4%) com ASS1D, 3/44 (6.8%) com CPS1D e 1/44 (2.2%) com intolerância à proteína lisinúrica (LPI). A mediana (IQR) de idade ao diagnóstico foi de 6 (0-6) anos e a média de tempo de diagnóstico a partir do início dos sintomas de 1.5±2.6 anos, com mediana (IQR) de amônia sanguínea de 168 (75.5-997) umol/L (valor de referência de 18-72umol/L) e de 22.5(6.25-152) ug/mg de creatinina de ácido orótico urinário (valor de referência de ≤14ug/mg de creatinina). 25/44 (56.8%) foram diagnosticados na descompensação metabólica e sendo essa 9/10 (90.0%) das causas de morte (10/44, 22.7%). As manifestações clínicas mais frequentemente descritas foram hiperamonemia 27/44 (61.4%), vômitos 27/44 (61.4%), convulsões 22/44 (50.0%) e 6 letargia 21/44 (47.7%). 31/44 (70.4%) realizaram diagnóstico genético e o tratamento mais utilizado foi à restrição da ingestão proteica em 40/44 (90.9%) dos casos. Conclusão: Os dados destacam o diagnóstico tardio de UCDs no país. A prevalência destas doenças pode exceder a estimativa atual devido à falta de rastreio neonatal amplamente disponível e ao subdiagnóstico de casos fatais. O estudo também mostra a importância do diagnóstico genético e da terapia nutricional como principal tratamento.

Background: Urea Cycle Disorders (UCDs) are inborn errors of metabolism associated with the nitrogen detoxification pathway. Six main enzymes and two transporters are involved in the cycle: carbamoylphosphate synthetase 1 (CPS1), ornithine transcarbamylase (OTC), argininosuccinate synthetase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL) and arginase 1 (ARG1), leading to respective deficiencies (CPS1D, OTCD, ASSD, ASLD and ARG1D). The UCDs also include N-acetylglutamate synthase (NAGS) deficiencies, associated with dysfunction of the essential N-acetylglutamate activator of CPS1 and the mitochondrial antiporter ornithine/citrulline (ORNT1). They have an estimated incidence of 1:8,000-44,000 live births. The suspicion of its diagnosis depends on the manifestation of hyperammonemia, and its confirmation is carried out through the quantification of orotic acid in the urine, plasma amino acids profile and genetic analysis, tests that are not widely accessible in the public health system in Brazil (Sistema Único de Saúde -SUS). The few Brazilian studies on UCDs in the databases suggests that, despite there being specific treatments for these diseases, the majority of patients progress unfavorably due to lack of early diagnosis and treatment. Objectives: This study aims to provide an overview of UCDs in Brazil, and contribute to knowledge of the clinical profile and regional distribution of patients. Methods: Retrospective and cross-sectional observational study for clinical characterization of patients diagnosed with UCD in Brazil, with data collection from medical records sent by health professionals responsible for the cases. Results: 44 patients with UCDs were included with a median (IQR) age of 10 (6-20.5) years, 21 females and 23 males. From all 5 regions of the country: 6/44 (13.6%) from the Central-West, 5/44 (11.4%) from the Northeast, 1/44 (2.3%) from the North, 17/44 (38.6%) from the Southeast and 15/44 (34.1%) from the South. Among the diagnosed conditions, 23/44 (52.3%) cases was diagnosed with OTCD, followed by 7/44 (15.9%) with ASLD, 5/44 (11.4%) with ARG1D, 5/44 (11.4%) with ASS1D, 3/44 (6.8%) with CPS1D and 1/44 (2.2%) with Lysinuric protein intolerance (LPI). The median (IQR) age at diagnosis was 6 (0-6) years and the mean time of diagnosis from the onset of symptoms of 1.5±2.6 years, with median (IQR) of blood ammonia levels of 168 (75.5-997) umol/L (reference value of 18-72umol/L) and 22.5 (6.25-152) ug/mg creatinine of urinary orotic acid (reference value of ≤14ug/mg creatinine). 25/44 (56.8%) were diagnosed at the metabolic decompensation and that being the 9/10 (90.0%) of the causes of death (10/44, 22.7%). The most frequently described clinical manifestations were hyperammonemia 27/44 (61.4%), vomiting 27/44 (61.4%), seizures 22/44 (50.0%) and lethargy 21/44 (47.7%). 31/44 (70.4%) underwent genetic diagnosis and the most used treatment was restriction of protein 8 intake in 40/44 (90.9%) of cases. Conclusions: The data highlighted late diagnosis of UCDs in the country, the prevalence of these disorders may exceed current estimation due to the lack of widely available newborn screening and the underdiagnosis of fatal cases. The study also shows the importance of genetic diagnosis and nutritional therapy as the main treatment.