Síntese de compostos borilados análogos à bederocina (rep8839) e ao resveratrol

Abstract

O boro desempenha um papel essencial tanto na Síntese Orgânica quanto na Química Medicinal, representando um elemento versátil e estratégico no desenvolvimento de compostos biologicamente ativos. Na Síntese Orgânica, os organoborados são valiosos reagentes, utilizados especialmente em reações de acoplamento-cruzado na construção de moléculas complexas. Além disso, a capacidade do boro de modular propriedades químicas e biológicas em função de seu orbital p livre torna-o uma ferramenta valiosa na concepção de novos agentes terapêuticos na área de Química Medicinal. Este trabalho foi centrado na síntese de diferentes classes de aldeídos organoborados (ácidos borônicos, ésteres borônicos e benzoxaboróis) e sua aplicação na obtenção de compostos borilados análogos ao antibacteriano bederocina (REP8839) e ao antioxidante resveratrol. Para a síntese dos aldeídos contendo o benzoxaborol foi desenvolvido uma nova metodologia de oxidação, partindo-se de hidróxi-metil benzoxaboróis, e os oxidando a aldeído com Ácido o-Iodoxibenzóico (IBX). Nos estudos acerca dos compostos borilados análogos a bederocina, foram sintetizados 2 fragmentos descritos na literatura: 2-aminopropil-quinolona e 2-aminopropil-quinazolinona. A síntese de ambos foi aprimorada, otimizandose algumas das etapas intermediárias de suas rotas sintéticas. Além disso, preencheu-se uma lacuna da literatura no que se refere à caracterização espectroscópica da 2-aminopropil-quinolona e seus intermediários sintéticos Para a síntese dos análogos borilados ao resveratrol, desenvolveu-se uma nova metodologia sintética para realizar a reação de Wittig com aldeídos contendo funções organoboradas em meio aquoso micelar ou bifásico. A falta de estereosseletividade da reação de Wittig foi contornada, acrescentando-se uma etapa adicional de isomerização com iodo molecular. Nesse estudo, obtiveramse 21 compostos análogos ao resveratrol, contendo as funções ácido borônico, éster borônico e o núcleo benzoxaborol. Estudou-se também a interação de três desses compostos com a albumina do soro humano (HSA), evidenciando-se diferentes modos de interação com a proteína de acordo com a função organoborada presente.

Boron plays an essential role in both Organic Synthesis and Medicinal Chemistry, serving as a versatile and strategic element in the development of biologically active compounds. In Organic Synthesis, organoborates are valuable reagents, particularly employed in cross-coupling reactions for constructing complex molecules. Furthermore, boron's ability to modulate chemical and biological properties due to its vacant p orbital makes it a valuable tool in designing novel therapeutic agents in Medicinal Chemistry. This work focused on the synthesis of different classes of organoboronic aldehydes (boronic acids, boronic esters, and benzoxaboroles) and their application in obtaining boron-containing compounds analogous to the antibacterial bedaquiline (REP8839) and the antioxidant resveratrol. For the synthesis of aldehydes containing the benzoxaborole moiety, a new oxidation methodology was developed starting from hydroxymethyl benzoxaboroles, oxidizing them to aldehydes using o-Iodoxybenzoic Acid (IBX). In the studies regarding boron-containing compounds analogous to bedaquiline, two fragments described in the literature were synthesized: 2- aminopropyl-quinolone and 2-aminopropyl-quinazolinone. The synthesis of both was improved by optimizing some of the intermediate steps in their synthetic routes. Additionally, a literature gap was filled concerning the spectroscopic characterization of 2-aminopropyl-quinolone and its synthetic intermediates. For the synthesis of boron-containing analogs of resveratrol, a new synthetic methodology was developed to conduct the Wittig reaction with aldehydes containing organoboron functionalities in micellar or biphasic aqueous media. The lack of stereoselectivity in the Wittig reaction was overcome by adding an additional step of molecular iodine isomerization. In this study, 21 compounds analogous to resveratrol, containing boronic acid, boronic ester functionalities, and the benzoxaborole core, were obtained. The interaction of three of these compounds with human serum albumin (HSA) was also studied, revealing different modes of interaction with the protein depending on the organoboron function present.