Senescência celular em tecidos reprodutivos e seu impacto na gestação : um estudo de bioinformática e genética em perdas gestacionais recorrentes

Abstract

Perda gestacional recorrente (RPL, do inglês Recurrent Pregnancy Loss) é uma condição reprodutiva adversa que se manifesta em cerca de 1 a 2% dos casais em idade reprodutiva e é caracterizada pela ocorrência de mais de um evento de perda gestacional. A etiologia dessa condição abrange diversos fatores conhecidos, entretanto mais da metade dos casos permanecem idiopáticos. Assim, tratam-se das chamadas perdas gestacionais recorrentes idiopáticas, um desafio para as equipes de saúde em termos de medicina reprodutiva. Senescência celular (CS, do inglês Cellular Senescence), por sua vez, é entendida como o momento em que as células perdem a capacidade de se dividir mesmo depois de estimuladas com fatores de crescimento. Este processo fisiológico está presente em diversos contextos orgânicos, inclusive durante a gestação e o desenvolvimento embrionário. Apesar disso, a CS pode estar vinculada a condições reprodutivas adversas, a exemplo das RPL. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar a relação entre o processo de CS e RPL a partir de revisão de literatura, abordagens de bioinformática e biologia de sistemas e investigação genética em amostras de mulheres com histórico de RPL (casos) e sem histórico de RPL e com, pelo menos, duas gestações a termo (controles). Conjuntamente, a revisão de literatura e as análises de bioinformática indicaram relação entre CS e RPL, uma vez que há estudos que colocam a CS no contexto das RPL e que muitas proteínas envolvidas no processo de CS já foram relacionadas com RPL ou com processos fisiológicos relacionados à esta condição. Dois genes candidatos foram apontados para a análise genética pelas análises in silico – EP300 e AKT1 – e foram avaliados simultaneamente a outros dois genes-chave para o processo de CS – CDKN1A e CDKN2A. A frequência das variantes investigadas – rs20551, rs1130233, rs2395655 e rs11515, respectivamente – não diferiu estatisticamente entre casos e controles. Apesar disso propusemos através de nosso estudo algumas hipóteses sobre como o processo de CS e o fenótipo de RPL podem estar relacionados. Entretanto, mais estudos nesta área são necessários para dar continuidade ao entendimento desta relação.

Recurrent pregnancy loss (RPL) is an adverse reproductive condition that occurs in approximately 1 to 2% of couples in reproductive age and is characterized by the occurrence of more than one pregnancy loss event. The etiology of this condition encompasses several known factors, however more than half of the cases remain idiopathic. Thus, these are the so-called idiopathic RPL, a challenge for healthcare teams in terms of reproductive medicine. Cellular senescence (CS), in turn, is understood as the moment when cells lose the ability to divide even after being stimulated with growth factors. This physiological process is present in different organic contexts, including during pregnancy and embryonic development. Despite this, CS may be linked to adverse reproductive conditions, such as RPL. In this context, the aim of this study was to investigate the relationship between CS and RPL based on literature review, bioinformatics and systems biology approaches and genetic investigation in samples of women with a history of RPL (case group) and women with no history of RPL and, at least, two successful pregnancies (control group). Together, the literature review and bioinformatics analysis indicated a relationship between CS and RPL, since there are studies that place CS in the context of RPL and that many proteins involved in CS have already been related to RPL or with physiological processes related to this condition. Two candidate genes were identified for genetic evaluation by in silico analyses – EP300 e AKT1 – and were evaluated simultaneously with two other key-genes for the CS process – CDKN1A and CDKN2A. The frequency of the investigated variants – rs20551, rs1130233, rs2395655 and rs11515, respectively – was not statistically different between the groups of women who suffered RPL and controls. Despite this, through our study we proposed some hypotheses about how the CS process and the RPL phenotype may be related. However, more studies in this area are necessary to continue understanding this relationship.