Proteínas desacopladoras e cirurgia bariátrica : revisão sistemática e estudo de associação entre polimorfismos - 866G/A e INS/DEL do gene UCP2 e a perda de peso a curto prazo em pacientes submetidos à bypass gástrico

Abstract

A obesidade é uma doença crônica multifatorial caracterizada por um acúmulo excessivo de gordura corporal resultante de um desequilíbrio energético entre a ingestão e o gasto calórico. Atualmente, esta doença atinge 6,7 milhões de pessoas no Brasil. Em 2019, 407.589 pessoas foram diagnosticadas com obesidade grau III [índice de massa corporal (IMC) acima de 40 kg/m²], o que representava 3,14% das pessoas monitoradas. A cirurgia bariátrica e metabólica está consolidada como um tratamento eficaz contra a obesidade grave, trazendo uma perda de peso duradoura e melhora das comorbidades associadas à doença, promovendo redução da morbidade e mortalidade. O Brasil é o segundo país no mundo que mais realiza operações deste tipo, com 100 mil registros por ano, e fica atrás apenas dos EUA, sendo as taxas de resolução da doença superiores a 90%, com uma taxa de mortalidade de pacientes que optam pelo tratamento que não ultrapassa a 0,15%. As proteínas desacopladoras (UCPs) pertencem a uma família de proteínas carreadoras de ânions e estão localizadas na membrana mitocondrial interna. A UCP1 é principalmente expressa no tecido adiposo marrom, a UCP2 apresenta uma ampla distribuição tecidual e a UCP3 é mais comumente expressa no músculo esquelético. As UCPs desacoplam levemente a fosforilação oxidativa da síntese de ATP, dissipando o gradiente de prótons gerado através da membrana mitocondrial interna e, consequentemente, diminuindo a produção de ATP. Esse desacoplamento está associado a funções tecido específicas, com regulação da termogênese (UCP1), regulação do gasto energético (UCP1-3), metabolismo dos lipídeos (UCP2 e 3), redução da produção de espécies reativas de oxigênio (UCP1-3) e regulação da secreção de 12 insulina pelas células-beta pancreáticas (UCP2). Estes mecanismos estão associados com o ganho de peso e a obesidade. Neste sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar a potencial influência das UCPs 1-3 e a associação dos polimorfismos -866G/A e Ins/Del no gene UCP2 e a perda de peso após cirurgia bariátrica. Para isto, primeiramente, investigamos as associações entre as UCP1–3 (expressão e polimorfismos) e a variabilidade da perda de peso após a cirurgia bariátrica através de uma revisão sistemática da literatura. Além disso, em um estudo de coorte retrospectiva, avaliamos se os polimorfismos -866G/A e Ins/Del no gene UCP2 estão associados à magnitude da perda de peso induzida por bypass gástrico em Y de roux (RYGB) em pacientes de uma população do sul do Brasil acompanhados por 18 meses. Em nosso primeiro estudo, realizamos uma busca sistemática na literatura (PubMed e EMBASE), buscando estudos que avaliaram a associação entre as UCPs e a perda de peso pós-cirurgia bariátrica. Foram incluídos nesta revisão 26 estudos observacionais (caso-controle ou coorte), sendo 18 estudos com dados de expressão gênica tecidual e 8 estudos com dados de frequência dos polimorfismos. Oito estudos avaliaram a expressão de Ucp1 em tecido adiposo (TA) marrom de animais alimentados com dieta high-fat, porém sem resultados conclusivos sobre mudanças de sua expressão após cirurgia bariátrica. A expressão de UCP2 foi avaliada em 8 estudos clínicos, que mostraram aumento da expressão deste gene em músculo e TA subcutâneo de pacientes submetidos à RYGB, porém diminuição da sua expressão nestes mesmos tecidos após cirurgia de derivação biliopancreática (BPD). Em relação aos estudos de expressão de 13 UCP3, de 7 estudos clínicos, 4 estudos observaram a diminuição da expressão de UCP3 em TA e/ou músculo esquelético. Em relação aos estudos de associação de polimorfismos nos genes UCPs com cirurgia bariátrica, dados da associação dos polimorfismos -866G/A e Ala55Val no gene UCP2 foram divergentes, provavelmente devido às diferenças étnicas presentes nos 8 estudos e pequeno número amostral. Os polimorfismos -3826A/G no gene UCP1 e -55C/T no gene UCP3 não parecem estar associados com a perda de peso após cirurgia bariátrica. No segundo estudo investigamos a associação dos polimorfismos -866G/A e Ins/Del no gene UCP2 com a perda de peso após cirurgia bariátrica em uma coorte retrospectiva. Para tal, 186 pacientes submetidos à RYGB foram recrutados e seus dados clínicos e antropométricos de pré-operatório e pós-operatório de 6, 12 e 18 meses foram coletados. Os dados obtidos revelam que pacientes com o genótipo -866A/A mantiveram IMC maior nos 6, 12 e 18 meses após RYGB (p= 0,014, 0,028 e 0,041, respectivamente), bem como excesso de peso após 6 e 12 meses (p= 0,042 e 0,042), enquanto a perda de excesso de peso (EWL%) foi menor após 6 e 12 meses (p= 0,013 e 0,015) comparados com os portadores do genótipo G/G. Em relação ao polimorfismo Ins/Del, pacientes com o alelo Ins tiveram menor ΔIMC 12 meses após RYGB comparados com pacientes Del/Del (p= 0,049). Além disso, pacientes com o alelo Ins apresentaram maiores níveis de triglicerídeos comparados a pacientes Del/Del (p= 0,011). Após análise de haplótipos constituídos pelos dois polimorfismos, observou-se que pacientes que possuíam 2 ou mais alelos de risco tinham menores ΔIMC após 6 meses de RYGB e maiores valores de IMC e excesso de peso após 12 e 18 meses de cirurgia comparados com portadores de ≤1 alelo de risco. Além disso, pacientes com ≥2 14 alelos de risco tiveram menor EWL% após 6, 12 e 18 meses quando comparados com portadores de ≤1 alelo de risco. Em conclusão, os dados apresentados evidenciam o importante papel das UCPs 1,2 e 3 na perda de peso após cirurgia bariátrica. Os diferentes procedimentos de cirurgia bariátrica podem causar efeitos divergentes na expressão das UCPs acima mencionadas. Evidencia-se também a influência dos polimorfismos -866G/A e Ins/Del do gene UCP2 na perda de peso após RYGB.

Obesity is a multifactorial chronic disease characterized by excessive accumulation of body fat resulting from an energy imbalance between caloric intake and expenditure. Currently, this disease affects 6.7 million people in Brazil. In 2019, 407,589 people were diagnosed with grade III obesity [body mass index (BMI) above 40 kg/m²), representing 3.14% of those under monitoring. Bariatric and metabolic surgery has established itself as an effective treatment for severe obesity, leading to sustained weight loss and improvement in comorbidities associated with the disease; thus, promoting a reduction in morbidity and mortality. Brazil ranks as the second country in the world for the highest number of such surgeries, with 100 thousand procedures per year, second only to the USA. Disease resolution rates exceed 90%, with a patient mortality rate not exceeding 0.15% for those who opt for this treatment. Uncoupling proteins (UCPs) belong to a family of anion carrier proteins and are located in the inner mitochondrial membrane. UCP1 is mainly expressed in brown adipose tissue, UCP2 exhibits a broad tissue distribution, and UCP3 is predominantly expressed in skeletal muscle. UCPs slightly uncouple oxidative phosphorylation from ATP synthesis, dissipating the proton gradient generated across the inner mitochondrial membrane and consequently decreasing ATP production. This uncoupling is associated with specific tissue functions, including the regulation of thermogenesis (UCP1), the control of energy expenditure (UCP1-3), involvement in lipid metabolism (UCP2 and 3), reduction in the production of reactive oxygen species (UCP1-3), and regulation of insulin secretion by pancreatic beta cells (UCP2). These mechanisms are linked to weight gain and obesity. In this context, the objective of this study was to evaluate the potential influence of UCPs 1-3 and the association of -866G/A and Ins/Del polymorphisms in the UCP2 gene on weight loss after bariatric surgery. To achieve this, we initially examined the associations between UCP1–3 (expression and polymorphisms) and the variability in weight loss after bariatric surgery through a systematic review of the literature. Additionally, in a retrospective cohort study, we evaluated whether the -866G/A and Ins/Del polymorphisms in the UCP2 gene are associated with the extent of weight loss induced by Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) in patients from a Southern Brazilian population who were followed for 18 months. In our first study, we conducted a systematic literature search (PubMed and EMBASE) to identify studies that evaluated the association between UCPs and weight loss following bariatric surgery. Twenty-six observational studies were included in this review, comprising both case-control and cohort designs. Of these, 18 studies provided data on tissue gene expression data, while 8 studies reported on polymorphism frequencies. Eight studies analyzed Ucp1 expression in brown adipose tissue (AT) of animals fed a high-fat diet, but with no definitive findings regarding changes in its expression following bariatric surgery. The expression of UCP2 was evaluated in 8 clinical studies, which showed an increase in the expression of this gene in muscle and subcutaneous AT of patients who underwent RYGB surgery, but a decrease in its expression in these same tissues following biliopancreatic diversion surgery (BPD). Regarding UCP3 expression studies, out of 7 clinical investigations, 4 observed decreased UCP3 expression in AT and/or skeletal muscle. Regarding studies on the association of polymorphisms in the UCP genes with bariatric surgery, the data concerning the -866G/A and Ala55Val polymorphisms in the 17 UCP2 gene were inconsistent, possibly due to the ethnic variations present across the 8 studies and the limited sample sizes. On the other hand, the -3826A/G polymorphism in the UCP1 gene and the -55C/T polymorphism in the UCP3 gene do not appear to be associated with weight loss following bariatric surgery. In the second study, we investigated the association between the -866G/A and Ins/Del polymorphisms in the UCP2 gene and weight loss following bariatric surgery within a retrospective cohort. To accomplish this, we enrolled 186 patients who underwent RYGB and collected their pre-operative as well as 6-, 12- and 18-month clinical and anthropometric data. The obtained data revealed that individuals with the - 866A/A genotype maintained higher BMI in the 6, 12 and 18 months post-RYGB (P= 0.014, 0.028, and 0.041, respectively), as well as excess of weigh after 6 and 12 months (P= 0.042 and 0.042), while excess weight loss (EWL%) was lower after 6 and 12 months (P= 0.013 and 0.015) compared to those with the G/G genotype. Regarding the Ins/Del polymorphism, patients carrying the Ins allele had a lower ΔBMI at 12 months post-RYGB compared to Del/Del patients (P= 0.049). Furthermore, patients with the Ins allele had higher triglyceride levels compared to Del/Del patients (P= 0.011). Upon analyzing haplotypes constituted by the two polymorphisms, it was observed that patients who had 2 or more risk alleles had lower ΔBMI after 6 months post-RYGB and higher BMI values and excess weight at 12 and 18 months post-surgery compared to carriers of ≤1 risk allele. Additionally, patients with ≥2 risk alleles exhibited lower EWL% after 6, 12, and 18 months compared with carriers of ≤1 risk allele. In conclusion, the data presented emphasize the significant role of UCPs 1,2 and 3 in weight loss following bariatric surgery. Different bariatric surgery procedures can lead to divergent effects on the expression of these UCPs. Moreover, the influence of 18 the -866G/A and Ins/Del polymorphisms in the UCP2 gene on weight loss after RYGB is also apparent.