Avaliação eletroencefalográfica da epileptogênese durante o desenvolvimento em um modelo de duplo-insulto : animais WAR com microgiria cortical

Abstract

As malformações do desenvolvimento cortical (MDC) ocorrem por ruptura em qualquer uma das etapas do desenvolvimento cortical in utero. A polimicrogiria (PMG) é uma MDC da organização cortical, na qual há padrões anormais de sulcos e giros e a formação de múltiplos microgiros, sendo comumente encontrada em pacientes, englobando 20% de todos os diagnósticos de MDC. Estima-se que até 75% dos pacientes com MDC desenvolvam epilepsias, sendo que cerca de 40% das epilepsias na infância refratárias ao tratamento medicamentoso são causadas pelas MDC, que causam reorganização da rede neural e aumento da epileptogênese. A epileptogênese é um processo progressivo e contínuo de alterações moleculares, celulares e de conectividade neural, aumentando a sincronia e causando hiperexcitabilidade, levando ao desenvolvimento de crises epilépticas espontâneas. Este processo de epileptogênese pode ser primário, desenvolvendo-se no local das alterações, e pode tornar-se secundário com recrutamento de circuitos de áreas à distância ou até mesmo inter-hemisféricas. O modelo de microgiria induzida por criolesão cortical neonatal tem sido amplamente utilizado para investigar a epileptogênese relacionada à presença de MDC, porém ele apresenta raras crises epilépticas espontâneas, o que torna o uso de um modelo de duplo-insulto, como o modelo de microgiria induzida em ratos susceptíveis a crises audiogênicas (WARMDC), uma alternativa para a investigação da epileptogênese nas MDC. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar parâmetros das oscilações corticais, talâmicas e hipocampais interictais in vivo no modelo WAR-MDC, a fim de identificar suas relações com os processos de epileptogênese primária e secundária. Para isso, a análise quantitativa de registros eletroencefalográficos in vivo foi realizada no modelo de duplo-insulto, assim como em animais Wistar com e sem microgiria e em animais WAR sem microgiria. Verificou-se que o modelo de duplo-insulto apresenta alterações no padrão de oscilações em múltiplas regiões cerebrais, destacando-se a diminuição na potência das oscilações teta cortical e hipocampal ipsilateral à microgiria e independente da idade, o aumento da potência da oscilação delta nas regiões talâmica e hipocampal e a diminuição da potência das oscilações gama no hipocampo e no córtex. Estes dados reforçam a possibilidade do uso do modelo de duplo-insulto para a investigação do processo de epileptogênese refratária associada a MDC.

Developmental cortical malformations (DCM) are caused by alterations at any step of in utero cortical development. Polymicrogyria (PMG) is a DCM of cortical organization in which there are unusual patterns of sulci and gyri and the formation of multiple microgyria, corresponding to about 20% of all DCM. It is estimated that 75% of patients with DCM develop epilepsy. In addition, approximately 40% of refractory epilepsies during childhood are caused by DCM associated with the reorganization of neural networks and an increase in epileptogenesis. Epileptogenesis is a progressive and continuous process of molecular, cellular and neural connectivity alterations, leading to an increase in hyperexcitability and synchrony and finally to the development of spontaneous seizures. The epileptogenesis process can be primary, developed at the site of the brain alteration, but it can become secondary with the recruitment of distant circuits at intra- and interhemispheric areas. The model of microgyria induced by neonatal cortical freeze-lesion is widely used to investigate the epileptogenesis associated with DCM. However, this model shows rare spontaneous seizures, which makes the use of a double-hit model an alternative to investigate epileptogenesis in DCM. One example of a double-hit model is to induce microgyria (DCM) in rats susceptible to audiogenic seizures like the Wistar Audiogenic Rats (WAR). Therefore, the objective of this work was to evaluate parameters of cortical, thalamic and hippocampal interictal oscillations in vivo in the WAR-DCM model in order to identify their relations to primary and secondary epileptogenesis processes. The quantitative analysis of in vivo electroencephalographic recordings was conducted in the WAR animals as well as in Wistar rats with and without microgyria. We were able to observe that the double-hit model (WAR-DCM) showed alterations in the oscillation pattern in multiple brain regions. Highlights include the diminished power of cortical and hippocampal theta oscillations ipsilateral to the microgyria. Regardless of age, increased power of thalamic and hippocampal delta oscillation and diminished power of cortical and hippocampal gamma oscillation were detected. Our data reinforce the possibility of using the double-hit model to investigate the refractory epileptogenesis process associated with DCM.