Ações extranucleares da vitamina A mediadas pela produção de espécies reativas do oxigênio

Abstract

Apesar de ter sido umas das primeiras vitaminas descobertas, o conhecimento do amplo espectro de atividade biológica da vitamina A (retinol) permanece desconhecido. É bem descrita a ação biológica dos retinóides sobre a modulacão da expressão gênica celular através de receptores nucleares. Entretanto, uma grande quantidade de evidências tem demonstrado um aparente aumento na carcinogênese induzida por retinol, mas os retinóides são, ainda hoje, comumente utilizados na prevenção e tratamento de tumores. Estudos clínicos recentes demonstraram que a suplementação com retinóides resulta em um aumento na incidência de tumores e, além disso, tem-se descrito um efeito pró-oxidante do retinol em sistemas biológicos. Processos biológicos diversos são modulados por radicais livres. Como, classicamente, os retinóides regulam proliferação, diferenciação e morte celular, este trabalho teve como objetivo a caracterização do possível papel do estresse oxidativo gerado pela suplementação com retinol nestes fenômenos biológicos. A suplementação com retinol (7 μM) causou um aumento no dano oxidativo celular mediado pela irradiação ultravioleta, na atividade da enzima ornitina decarboxilase (ODC), na genotoxicidade e na transformação pré-neoplásica. Todos esses efeitos foram revertidos ou atenuados com a co-administração de antioxidantes. Também demonstramos que o retinol ativou a maquinaria apoptótica mitocondrial em dois modelos experimentais, de forma dependente da produção de radicais livres. Estes resultados, somados, sugerem que fenômenos biológicos modulados pelo retinol são relacionados, ao menos parcialmente, à produção de espécies reativas de oxigênio.

ln spite of being one of the first vitamins to be discovered, the full range of biological activities of vitamin A (retinol) remains unknown. Biological actions of retinoids on modulation of cellular gene expression by nuclear receptors have been widely known. However, a growing body of evidence has demonstrated an apparent enhancement of carcinogenesis induced by retinol, but attempts to use retinoids for cancer prevention and therapy are, nevertheless, ongoing. Recent intervention studies revealed that supplementation with retinoids resulted in a higher incidence of cancer and besides that, a prooxidant effect of retinol in biological system has been described. Diverse biological processes are modulated by free radicals. Since classically retinoids modulates cellular proliferation, differentiation and cell death we decide to characterizes the possible role of oxidative stress generated by retinol supplementation on these biological processes. Retinol (7 μM) supplementation caused an enhancement in the UV-mediated cellular oxidative damaged, in ornithine decarboxylase (ODC) activity, genotoxicity and preneoplasic transformation. All these effect have been attenuated or reverted by antioxidant co-administration. We also demonstrated that retinol activates a prooxidant-dependent fashion the mitochondrial apoptotic machinery in two experimental models. Taken together, these findings suggest that the biological actions modulated by retinol may be partially related to free radical generation.