Potential beneficial effect of rifaximin in the prevention of hepatocellular carcinoma through the modulation of the microbiota in an experimental model of non-alcoholic fatty liver disease

Abstract

Aim. To evaluate the effects of rifaximin through microbiota modulation in a model of hepatocellular carcinoma secondary to non-alcoholic fatty liver disease. Methods. Three groups of 8 adult male Sprague-Dawley rats each were divided as follows: the HCC group: rats fed a high-fat and choline-deficient diet plus diethylnitrosamine as a carcinogen, the hepatocellular carcinoma treated group: rats fed a high-fat and choline-deficient diet plus diethylnitrosamine and treated with rifaximin and the control group: animals fed standard diet and water. The rats were euthanized after 16 weeks. We performed analyses of liver pathology for non-alcoholic fatty liver disease severity and cancer grading, gene expression in intestinal and hepatic tissues and fecal microbiota. Results. All animals in the hepatocellular carcinoma group had non-alcoholic fatty liver disease and developed hepatocellular carcinoma lesions. Rifaximin animals showed less intense non-alcoholic fatty liver disease (assessed by non-alcoholic fatty liver disease activity score [NAS]) compared to the hepatocellular carcinoma group. Both the hepatocellular carcinoma and hepatocellular carcinoma + rifaximin groups showed areas of fibrosis as assessed by picrosirius red. Three animals in the rifaximin group did not develop cancerous lesions. Gut microbiota analyses revealed differences in diversity and composition in the control group vs hepatocellular carcinoma and rifaximin groups. Twelve differentially abundant genera were identified between the hepatocellular carcinoma and rifaximin groups. In the rifaximin group, gene expression of intestinal tight junctions decreased. Conclusions. In a rodent model of non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma, rifaximin reduces the histological severity of non-alcoholic fatty liver disease and the occurrence of hepatocellular carcinoma, probably by modulating the gut microbiota independently of markers of intestinal permeability.

Objetivo. Evaluar los efectos de la rifaximina mediante la modulación de la microbiota en un modelo de carcinoma hepatocelular secundario a enfermedad por hígado graso no alcohólico. Métodos. Se dividieron tres grupos de 8 ratas Sprague-Dawley macho adultas cada uno de la siguiente manera: el grupo carcinoma hepatocelular: ratas alimentadas con una dieta alta en grasas y deficiente en colina más dietilnitrosamina como carcinógeno; el grupo tratado con carcinoma hepatocelular: ratas alimentadas con una dieta alta en grasas y deficiente en colina más dietilnitrosamina y tratadas con rifaximina y el grupo control: animales alimentados con una dieta estándar y agua. Las ratas fueron sometidas a eutanasia a las 16 semanas. Se realizaron análisis de la patología hepática para determinar la gravedad de la enfermedad por hígado graso no alcohólico y la clasificación del cáncer, la expresión génica en tejidos intestinales y hepáticos y la microbiota fecal. Resultados. Todos los animales del grupo de carcinoma hepatocelular tenían enfermedad por hígado graso no alcohólico y desarrollaron lesiones de carcinoma hepatocelular. Los animales del grupo con rifaximina mostraron una enfermedad por hígado graso no alcohólico menos intensa (evaluada por el puntaje de actividad de la enfermedad por hígado graso no alcohólico NAS]) en comparación con el grupo carcinoma hepatocelular. Los grupos carcinoma hepatocelular y carcinoma hepatocelular + rifaximina mostraron áreas de fibrosis evaluadas con rojo picrosirio. Tres animales del grupo con rifaximina no desarrollaron lesiones cancerosas. Los análisis de la microbiota intestinal mostraron diferencias en la diversidad y composición de los grupos control vs carcinoma hepatocelular y rifaximina. Se identificaron 12 géneros diferencialmente abundantes entre los grupos carcinoma hepatocelular y rifaximina. En el grupo con rifaximina disminuyó la expresión génica de las uniones estrechas intestinales. Conclusiones. En un modelo de roedores de carcinoma hepatocelular relacionado con enfermedad por hígado graso no alcohólico, la rifaximina disminuye la gravedad histológica de la enfermedad por hígado graso no alcohólico y la aparición de carcinoma hepatocelular, probablemente mediante la modulación de la microbiota intestinal independientemente de los marcadores de permeabilidad intestinal.