Análise da microbiota intestinal em pacientes com cirrose compensada e descompensada em ambiente ambulatorial e em pacientes com cirrose descomepensada hospitalizados em um hospital terciário do sul do Brasil

Abstract

Introdução: A microbiota intestinal (MI) consiste em 10 a 100 trilhões de bactérias, fungos e vírus. Devido ao intenso fluxo hepático da veia porta, o fígado é considerado uma das principais linhas de defesa contra antígenos derivados do intestino, como bactérias e subprodutos bacterianos. Em pacientes com doença hepática, ocorre um desequilíbrio gerado por alterações na composição e função da MI, denominado disbiose, resultando em alterações fisiopatológicas que promovem inflamação sistêmica e contribuem para complicações clínicas. Não há dados no Brasil que avaliem um amplo espectro de cirróticos com modificações específicas na MI, marcadores de inflamação e desfechos clínicos. Objetivos: Avaliar a associação entre MI e internação, reinternação hospitalar e mortalidade em 90 dias, e sua correlação com marcadores inflamatórios, lipopolissacarídeos, variáveis clínicas e bioquímicas. Métodos: Coorte prospectiva envolvendo pacientes ambulatoriais compensados e descompensados e pacientes internados descompensados, comparados com controles saudáveis. Foram avaliadas variáveis clínicas e laboratoriais, marcadores inflamatórios (IL-1, IL-6, TNF-alfa, IL-10), lipopolissacarídeos bacterianos e composição da MI. Os pacientes foram acompanhados por 90 dias avaliando internação, reinternação e mortalidade. Resultados: foram incluídos 165 indivíduos (pacientes ambulatoriais: 50 compensados, 49 descompensados; 36 pacientes descompensados internados; 30 saudáveis). 48,5% eram do sexo feminino, a idade média foi de 61 anos, a principal etiologia da cirrose foi a hepatite C (27,3%), sendo a maioria dos pacientes Child-Pugh (CP) B, com mediana de MELD de 13. Os níveis de IL-6 e IL-10 foram correlacionados com mortalidade em 90 dias e TNF-α correlacionado com internação/reinternação hospitalar em 90 dias. À medida que a doença hepática progrediu, a diversidade da microbiota diminuiu entre os grupos (r=0,05; p<0,004). Houve 9 óbitos e 22 internações ou reinternações. A composição da MI teve correlação com norfloxacina (r = 0,36, p = 0,04), encefalopatia (r = 0,31, p = 0,01), lactulose (r = 0,26, p = 0,01), mortalidade em 90 dias (r = 0,22, p = 0,04), CP (r = 0,17, p=0,01), IL-6 (r = 0,164, p=0,04), uso de antibiótico nos últimos 6 meses (r = 0,16, p = 0,01), MELD (r = 0,145, p= 0,01) e internação/reinternação em 90 dias (r = 0,08, p = 0,03). As razões Firmicutes/Bacteroidetes e Firmicutes/Proteobacteria foram progressivamente mais significativas e tiveram associação com mortalidade em 90 dias. Conclusões: A disbiose intestinal está associada a marcadores de inflamação, internação/reinternação e mortalidade em 90 dias. As razões 8 descritas entre os filos Firmicutes/Bacteroidetes e Firmicutes/Proteobacteria podem potencialmente avaliar o risco de descompensação da cirrose e mortalidade.

Introduction: The human gut microbiota (GM) consists of 10 to 100 trillion bacteria, fungi and viruses. Due to the hepatic flow from portal vein, the liver is considered one of the main lines of defense against gut-derived antigens, such as bacteria and bacterial by-products. In patients with liver disease, there is an imbalance generated by changes in the composition and function of the GM, called dysbiosis, resulting in pathophysiological changes that promotes systemic inflammation and contribute to clinical complications. There is no data in Brazil evaluating a broad spectrum of cirrhotics regarding specific modification in GM, inflammation markers and clinical outcomes. Objectives: Evaluate the association between GM and 90-day hospitalization, rehospitalization and mortality, and its correlation with inflammatory markers, lipopolysaccharides, clinical and biochemical variables. Methods: Prospective cohort involving compensated and decompensated outpatients, and decompensated inpatients, compared to healthy controls. Clinical and laboratory variables, inflammatory markers (IL-1, IL-6, TNF-alpha, IL-10), GM and bacterial lipopolysaccharides were evaluated. Patients were followed for 90 days evaluating hospitalization, rehospitalization and mortality. Results: 165 individuals were included (outpatients: 50 compensated, 49 decompensated; 36 decompensated inpatients; 30 healthy). 48,5% were female, mean age was 61 years-old, main cirrhosis’ etiology was hepatitis C (27.3%), with the majority of Child-Pugh (CP) B patients, median MELD of 13. IL-6 and IL-10 levels correlated with 90-day mortality and TNF-α correlated with 90-day hospitalization/rehospitalization. As liver disease progressed, microbiota diversity decreased between the groups (r=0.05; p<0.004). There were 9 deaths and 22 hospitalizations or rehospitalizations. GM composition had correlation with norfloxacin (r= 0.36, p=0.04), encephalopathy (r = 0.31, p = 0.01), lactulose (r = 0.26, p = 0.01), 90-day mortality (r = 0.22, p = 0.04), CP (r = 0.17, p=0.01), IL-6 (r = 0.164, p=0.04), previous 6-month antibiotic use (r = 0.16, p = 0.01), MELD (r = 0.145, p=0.01) and 90-day hospitalization/rehospitalization (r = 0.08, p = 0.03). The ratios Firmicutes/Bacteroidetes and Firmicutes/Proteobacteria were progressively more significant and had association with 90-day mortality. Conclusions: GM dysbiosis is associated with inflammation markers, 90-day mortality and 90-day hospitalization. The ratios described between phyla Firmicutes/Bacteroidetes and Firmicutes/Proteobacteria potentially could assess decompensation risk and mortality.