Inter-relações entre diabetes mellitus tipo 2, esteatose hepática e doença renal crônica

Abstract

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2), a esteatose hepática e a doença renal crônica (DRC) causam morte e perda de qualidade de vida nas populações. Essas doenças compartilham hábitos e condições de vida, e que a presença de uma doença pode potencializar o surgimento de outra. Lacunas da literatura referentes a essas inter-relações nortearam o desenvolvimento dessa tese. No artigo 1, o objetivo foi investigar o papel da raça/cor na modificação da associação bidirecional entre DM2 e doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD). No artigo 2, o objetivo foi investigar a contribuição específica de MASLD e cada um de seus componentes (esteatose e disfunção metabólica), sobre o desenvolvimento de DRC. Para ambos os artigos, foi realizado um estudo de coorte prospectivo com dados do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). O estudo recrutou 15105 servidores públicos de seis capitais brasileiras com idade entre 35 e 74 anos. A linha de base ocorreu entre 2008 a 2010 e as visitas de seguimento, entre 2012-2014 e 2017-2019. Foram excluídos participantes com desfecho prevalente, óbitos, perdas de seguimento ou dados faltantes. DM2 foi definido a partir de relato de diagnóstico médico, uso de medicações ou pelo menos um exame laboratorial atingindo critérios diagnósticos de diabetes durante as visitas. A esteatose hepática foi definida por ultrassonografia de abdome ou escore Fatty Liver Index (FLI) ≥60. MASLD foi definida por coexistência de esteatose e pelo menos uma disfunção metabólica: sobrepeso/obesidade geral ou central, diabetes ou pré-diabetes, pressão arterial elevada, triglicerídeos elevados ou colesterol HDL diminuído considerando medicações. DRC foi definida segundo critérios da organização Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO): taxa de filtração glomerular estimada pela equação CKD-Epi creatinina ≤60 ml/min/1.73 m2 ou razão albumina-creatinina urinárias ≥30mg/g. Regressão de Poisson com variância robusta foi utilizada para estimar riscos relativos (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%). No primeiro artigo, MASLD associou-se a risco aumentado de diabetes (RR=2,36; IC95% 2,02-2,77) com algum grau de heterogeneidade entre grupos de raça/cor, menor associação sendo observada entre indivíduos de cor preta comparados aos de cor branca. Já a presença de diabetes associou-se com pequeno aumento na incidência de MASLD, mas a associação perdeu significância após o ajuste por índice de massa corporal. No segundo artigo, a predição de DRC associou-se à presença de MASLD (RR=1,74; IC95% 1,32-2,31), e de disfunção metabólica isolada. Entretanto, esteatose sem disfunção metabólica não se associou com DRC incidente. Em conclusão, nossos achados mostraram predição clara de diabetes a partir de MASLD, mas com associação mais fraca em indivíduos de cor preta, sugerindo diferenças na causação de diabetes nesse grupo étnico. O diabetes mostrou-se um preditor fraco de MASLD em todos os grupos étnicos. A dificuldade no ajuste para adiposidade limitou a análise multivariável dessas associações devido à definição de esteatose por escore FLI. Por fim, a predição de DRC a partir de MASLD parece ter importante contribuição do componente de disfunção metabólica, ressaltando a importância dos fatores de risco clássicos para doença renal crônica.

In populations, type 2 diabetes (T2DM), liver steatosis, and chronic kidney disease (CKD) are causes of death and quality of life deterioration. It is known that these diseases share risk factors, and the presence of one disease may increase the risk of the other. Some gaps in the literature regarding these inter-relationships inspired this thesis. The objective of Article 1 was to investigate the modifying effect of race/color in the bidirectional associations between type 2 diabetes and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). The objective of Article 2 was to examine the specific contribution of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and its components (steatosis and metabolic dysfunction) in the development of CKD. For both articles, a prospective cohort study with data from the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). The study recruited 15105 public servants aged 35 to 74 from the capitals of six Brazilian states. The baseline visit occurred from 2008 to 2010, and follow-up visits occurred between 2012-2014 and 2017-2019. We excluded individuals with a prevalent outcome, deaths, follow-up losses and those with incomplete information. T2DM was defined using self-reported medical diagnosis, medication use, or at least one laboratory exam reaching a diagnostic threshold for diabetes performed during study visits. Hepatic steatosis was defined by liver ultrasonography or a Fatty Liver Index (FLI) ≥60. MASLD was defined as the coexistence of hepatic steatosis and at least one metabolic dysfunction: overweight/obesity or abdominal obesity, diabetes or pre-diabetes, elevated blood pressure, hypertriglyceridemia or low HDL-cholesterol considering medication use. CKD was defined according to Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) criteria: an estimated glomerular filtration rate ≤60 ml/min/1.73 m2 calculated with the CKD-epi creatinine equation or by urinary albumin-creatinine ratio ≥30mg/g. We used Poisson regression with robust variance to estimate relative risks (RR) and its 95% confidence intervals (95%CI). In Article 1, MASLD was associated with an increased risk of diabetes (RR=2,36; 95%CI 2,02-2,77). Some heterogeneity was observed among race/color groups, with a lower association in black individuals than white subjects. Conversely, diabetes was associated with a slightly higher incidence of MASLD, but the association lost statistical significance after controlling for body mass index (BMI). In Article 2, predictors associated with chronic kidney disease were MASLD and metabolic dysfunction alone. However, liver steatosis without metabolic dysfunction was not associated with CKD incidence. In conclusion, our findings predict diabetes from MASLD, but with a weaker association in black subjects, suggesting different diabetes causation in this group. In all ethnic groups, diabetes was a poor predictor of MASLD defined by FLI. Difficulties in controlling for adiposity limited the evaluation of the associations when FLI defined MASLD. Finally, the association between CKD and MASLD in our sample was highly influenced by metabolic dysfunction, which emphasizes the importance of traditional risk factors for chronic kidney disease prediction.