Cetoconazol na doença de Cushing

Abstract

O tratamento de primeira linha da Doença de Cushing (DC) é a cirurgia transesfenoidal (CTE). Com este tratamento, ocorre remissão a curto prazo em torno de 60-80%, porém, com taxas de recorrência em longo prazo entre 20 a 30%, mesmo naqueles que apresentaram remissão inicial. Para pacientes que não apresentaram remissão inicial, que tiveram recorrência e para aqueles com contraindicação cirúrgica, terapias medicamentosas são opções terapêuticas, sendo o cetoconazol uma das drogas disponíveis. O objetivo desta tese é apresentar os dados de uma coorte retrospectiva brasileira de pacientes que fizeram uso do cetoconazol em qualquer etapa de seu tratamento da DC, além de trazer uma revisão sistemática com metanálise sobre o uso do cetoconazol em seu melhor contexto: casos de não remissão após a realização de CTE. Em ambos os artigos, foi buscado avaliar a resposta ao tratamento e o perfil de segurança do cetoconazol em pacientes portadores de DC. Resultados: Na coorte retrospectiva, 33 pacientes se apresentaram com dados disponíveis para análise. Destes, 26 (78%) haviam realizado CTE previamente ao uso do cetoconazol, dos quais 5 (15%) pacientes haviam realizando também radioterapia e 7 utilizaram como tratamento primário. O tempo de uso do cetoconazol variou desde 14 dias até 14 anos e meio. Os pacientes controlados ou parcialmente controlados com o cetoconazol apresentaram cortisolúrias de 24 horas basais menores do que o grupo não controlado (vezes acima do LSN: 0,62 ± 0,41 vs. 5,3 ± 8,21; p < 0,005, respectivamente), além de CTE prévia com maior frequência (p < 0,04). A prevalência de não controlados se manteve estável ao longo do tempo, em torno de 30%, a despeito de ajustes de dose do cetoconazol ou associação com outras drogas, porém, 16 sem significância estatística. Do total, 22 pacientes tiveram resposta completa (66%), 3 pacientes tiveram resposta parcial (9%) e 8 pacientes não tiveram resposta ao tratamento (24%). Pacientes que utilizaram o cetoconazol após a realização de CTE apresentaram melhores taxas de remissão. Nove pacientes receberam cabergolina devido a não resposta clínica ao uso isolado do cetoconazol na dose máxima tolerada, porém, sem melhores resultados no controle do hipercortisolismo. Efeitos adversos leves como náuseas, vômitos, tonturas e inapetência foram descritos em 10 pacientes (30%), porém, apenas 4 pacientes apresentaram efeitos adversos mais sérios com necessidade de suspensão da medicação. Hipocalemia foi descrita em 10 pacientes em pelo menos 20 episódios. Na revisão sistemática com metanálise, dez estudos foram incluídos, sendo que não houve viés de publicação para as variáveis de remissão e ausência de remissão (p=0,06 e p=0,42 respectivamente). Na análise de 270 pacientes, houve remissão do hipercortisolismo em 151 pacientes, 63% (IC 95% 50 a 74%). Já a taxa de não remissão ocorreu em 61 pacientes 20% (IC 95% 10 e 35%). Na meta-regressão, foi verificado que nem a dose final, ou a duração do tratamento, ou o valor inicial da cortisolúria, apresentaram associação de efeito com a remissão do hipercortisolismo. Devido a escassez de dados não foi possível realizar metanálise de prevalência dos efeitos adversos. Conclusão: Dentro do cenário de saúde pública brasileiro, o cetoconazol se torna uma opção terapêutica relativamente segura para o tratamento daqueles casos de não remissão da DC com as terapêuticas convencionais ou na impossibilidade de realização da CTE como terapia primária. Na revisão sistemática com metanálise foi 17 demonstrado que o cetoconazol pode ser considerado uma opção eficiente e segura no tratamento da DC em atividade após cirurgia hipofisária.