Efeito da fenilalanina e da alanina sobre as atividades dos complexos da cadeia respiratória de córtex cerebral de ratos

Abstract

A fenilcetonúria (PKU) é caracterizada bioquimicamente pelo acúmulo de fenilalanina (Phe) e seus metabólitos nos tecidos dos pacientes afetados. O dano neurológico é a marca da PKU e a Phe é considerada o principal agente neurotóxico nesta doença, cujos mecanismos de neurotoxicidade são pouco conhecidos. A alanina (Ala) é nutricionalmente um aminoácido não essencial. Ela é o principal aminoácido gliconeogênico porque pode originar piruvato e glicose, tendo sido, por este motivo, usada como um suplemento dietético em combinação com o hormônio de crescimento no tratamento de crianças subnutridas afetadas por algumas doenças metabólicas herdadas, para induzir o anabolismo. O principal objetivo do presente trabalho foi medir as atividades dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial (CCR) e succinato desidrogenase (SDH) no córtex cerebral de ratos Wistar sujeitos à hiperfenilalaninemia (HPA) quimicamente induzida e à administração crônica de Ala, desde o 6± até o 21± dia de vida pós-natal. Também investigamos o efeito in vitro da Phe e Ala nas atividades da SDH e CCR em córtex cerebral de ratos de 22 dias de idade. Os resultados mostraram uma redução nas atividades da SDH e complexos I + III no córtex cerebral de ratos sujeitos à HPA e também no córtex cerebral de ratos sujeitos à administração de Ala. Também verificamos que ambos: Phe e Ala inibiram in vitro a atividade dos complexos I + III por competição com NADH. Considerando a importância da SDH e CCR para a sustentação do suprimento energético para o cérebro, nossos resultados sugerem que o déficit energético possa contribuir para a neurotoxicidade da Phe em PKU. Em relação à Ala, ficou evidenciado que mais investigações serão necessárias antes de considerar a suplementação com Ala como uma terapia adjuvante válida para crianças com estas doenças.

Phenylketonuria (PKU) is biochemically characterized by the accumulation of phenylalanine (Phe) and its metabolites in tissues of affected children. Neurological damage is the clinical hallmark of PKU and Phe is considered the main neurotoxic metabolite in this disorder, which mechanisms of neurotoxicity are poorly known. Alanine (Ala) is a nutritionally nonessential amino acid. It is the principal gluconeogenic amino acid because it can originate pyruvate and glucose. It has been suggested that Ala could be used as a dietary supplement in combination with growth hormone in the treatment of undernourished children affected by some inherited metabolic diseases to induce anabolism. The main objective of the present work was to measure the activities of the mitochondrial respiratory chain complexes (RCC) and succinate dehydrogenase (SDH) in brain cortex of Wistar rats subjected to chemically induced hyperphenylalaninemia (HPA) and to chronic alanine administration from the 6th to the 21st day of life. We also investigated the in vitro effect of Phe and Ala on SDH and RCC activities in the cerebral cortex of 22-day-old rats. The results showed a reduction of SDH and complex I + III activity in brain cortex of rats subjected to HPA and also in brain cortex of rats subjected to alanine administration. We also verified that both Phe and Ala inhibited the in vitro activity of complexes I + III by competition with NADH. Considering the importance of SDH and RCC for the maintenance of energy supply to brain, our results suggest that energy deficit may contribute to the Phe neurotoxicity in PKU. Besides, our results indicate that more investigation would be necessary before considering alanine supplementation as a valid adjuvant therapy to sick children with these disorders.