Vulnerabilidade seletiva do sistema gabaérgico na doença de Alzheimer

Abstract

Disfunções colinérgicas e glutamatérgicas têm sido amplamente descritas na doença de Alzheimer. Entretanto, o papel de outros sistemas de neurotransmissores, como o GABAérgico, permanece pouco entendido. De fato, estudos avaliando a neurotransmissão GABAérgica em pacientes com doença de Alzheimer têm resultados contraditórios. Por isso, é necessário um consenso na literatura a respeito do sistema GABAérgico nessa doença. O objetivo da presente dissertação foi avaliar se o sistema GABAérgico está alterado em pacientes com doença de Alzheimer. Nós realizamos uma revisão sistemática com meta-análise de acordo com o guia do PRISMA 2020 (PROSPERO #CRD42021264148). Nós buscamos nas bases de dados PubMed e Web of Science por estudos que reportassem de forma quantitativa e/ou semi-quantitativa o neurotransmissor, os transportadores, os receptores e as enzimas de síntese do sistema GABAérgico. Os participantes incluídos foram pacientes com doença de Alzheimer e indivíduos cognitivamente saudáveis. A medida de efeito foi determinada por meio da diferença média padronizada usando o método de Hedge com efeitos aleatórios. A porcentagem de heterogeneidade entre os estudos foi estimada com o teste I2. Os resultados estão apresentados como diferença média padronizada [95% intervalo de confiança], valor de p ajustado, I2 %. A busca identificou 3.223 artigos. Dentre eles, 48 se enquadraram nos critérios de inclusão (um total de 606 pacientes com doença de Alzheimer, média de idade de 75,6 anos, e 521 indivíduos cognitivamente saudáveis, média de idade de 72,2 anos). Os níveis de GABA estavam diminuídos no cerebelo (-1,21 [-1,83; -0,59], p < 0,001; 0%) e córtex temporal (-0,84 [-1,17; - 0,5], p < 0,001; 0%), mas não no sangue (-0,64 [-1,39; 0,11], p = 0,28; 64,2%) e líquor (-0,42 [-0,74; -0,1], p = 0,06; 0%); além disso, a disponibilidade do receptor GABAA estava diminuída no córtex temporal (-0,75 [-1,12; -0,38], p < 0,001; 0%). Nós identificamos níveis diminuídos da subunidade α2 (-1,55 [-2,6; -0,5], p = 0,03; 17,9%), α3 (-1,54 [-2,48, -0,61], p = 0,01; 0%), α5 (-1,99 [-3; -0,98], p < 0,001; 0%) e β2 (-1,63 [-2,59; -0,66], p = 0,01; 1,2%) no giro temporal. GAD65 (-1,44 [-2,4; -0,49], p = 0,02; 26,6%) e os transportadores de GABA (-1,82 [-2,69; - 0,95], p < 0,001; 0%) estavam diminuídos no cerebelo e no córtex parietal, respectivamente. Nós encontramos uma diminuição dos componentes do sistema GABAérgico somente em determinadas regiões encefálicas dos pacientes com doença de Alzheimer, sugerindo uma vulnerabilidade GABAérgica região-específica, mas um funcionamento relativamente conservado da neurotransmissão GABAérgica.

Cholinergic and glutamatergic dysfunctions have been widely described in Alzheimer’s disease. However, the role of other neurotransmitter systems, such as the GABAergic, remains poorly understood. In fact, studies evaluating the GABAergic neurotransmission in Alzheimer’s disease patients have provided contradictory results. Thus, there is a need for a consensus in the literature regarding the GABAergic system in Alzheimer’s disease. We aimed at examining whether the GABAergic system is altered in Alzheimer’s disease patients. We systematically reviewed and meta-analysed the literature following the PRISMA 2020 guidelines (PROSPERO #CRD42021264148). We searched in the PubMed and Web of Science databases for studies reporting quantitative and/or semi-quantitative data of GABAergic neurotransmitter, transporters, receptors, and synthesis enzymes. The participants included were Alzheimer’s disease patients and age-matched cognitively unimpaired individuals. The effect sizes were determined via the standardised mean difference using Hedge’s g method with random effects. The percentage of heterogeneity between studies was estimated with I2 test. Data are presented as standardised mean difference [95% confidence interval], adjusted pvalue, I2 %. The search identified 3,223 articles. Forty-eight records met the inclusion criteria (a total of 606 Alzheimer’s disease patients, mean age 75.6, and 521 cognitively unimpaired individuals, mean age 72.2). GABA levels were decreased in the cerebellum (-1.21 [-1.83; - 0.59], p < 0.001; 0%) and temporal cortex (-0.84 [-1.17; -0.5], p < 0.001; 0%), but not in the blood (-0.64 [-1.39; 0.11], p = 0.28; 64.2%) and cerebrospinal fluid (-0.42 [-0.74; -0.1], p = 0.06; 0%); in addition, GABAA receptor availability was decreased in the temporal cortex (- 0.75 [-1.12; -0.38], p < 0.001; 0%). We identified diminished levels of GABAA receptor α2 (- 1.55 [-2.6; -0.5], p = 0.03; 17.9%), α3 (-1.54, [-2.48; -0.61], p = 0.01; 0%), α5 (-1.99 [-3; -0.98], p < 0.001; 0%), and β2 (-1.63 [-2.59; -0.66], p = 0.01; 1.2%) subunits in the temporal gyrus. GAD65 (-1.44 [-2.4; -0.49], p = 0.02; 26.6%) and GABA transporters (-1.82 [-2.69; -0.95], p < 0.001; 0%) were diminished in the cerebellum and parietal cortex, respectively. We found a decrease of GABAergic system components only in a few brain regions of Alzheimer’s disease patients, suggesting a region-specific GABAergic vulnerability, but a relatively conserved functioning of GABAergic neurotransmission in Alzheimer’s disease.