A proper velocity measure for mesenchymal cells migration

Abstract

Single cell migration experiments [Selmeczi et al., 2005, Dieterich et al., 2008] shows a shorttime, diffusive behavior that precludes definition of instant velocity and puts in check some current cell migration theory [Thomas et al., 2020, Fortuna et al., 2020]. These experiments show a mostly ballistic motion for intermediate time intervals, followed by a diffusive (whose displacement evolves proportional to the square root of the elapsed time) migration for large time intervals, both already known, and a diffusive migration for short time intervals, a dynamics that makes the usual concept of instantaneous velocity, mathematically undefined (a diffusive displacement, that is proportional to the square root of the elapsed time goes to infinity when divided by an infinitesimal time interval). Consequently, any mathematical model that considers time derivatives for velocity is ill-defined. Recently, we proposed a two dimensional anisotropic migration model, which we analytically and numerically solved, that recreates this observed cellular dynamics [de Almeida et al., 2022]. We considered a polarization vector that defines a preferential migration orientation, along which velocity is well defined, described by a Langevin-like equation, and an orthogonal-to-polarization direction along which the cell describes a diffusive motion.The polarization direction is a further variable of the model, being continuously updated. The predicted values for mean square displacement are in agreement with experiments. However, the probability density function for the velocity along the polarization axis is symmetrical around zero, disagreeing with what is observed experimentally. Here we present analytic stochastic calculations where the noise term for the velocity along the polarization axis has a non-zero average value. The analytical results reproduce the experimentally observed behavior for the mean square displacement and probability density functions for the velocity along the polarization axis. The calculations are based on our analytical stochastic integration method presented in a previous work [de Almeida et al., 2022], and the results agree with experiments, numerical integration and the results from CompuCell3D simulation method.

Experimentos de migracão celular [Selmeczi et al., 2005, Dieterich et al., 2008] mostram para tempos curtos de observação, um comportamento difusivo que impede a definição de velocidade instantanea e pôe em cheque algumas das teorias atuais de migração [Thomas et al., 2020, Fortuna et al., 2020]. Estes experimentos mostram um movimento de tipo balístico para intervalos intermediários de tempo, seguidos um novo regime difusivo (o deslocamento e proporcional à raiz quadrada do tempo decorrido) para longos intervalos de tempo, ambos previamente conhecidos. O regime de migração para intervalos curtos de observação é um regime que torna o conceito usual de velocidade instantânea, matematicamente mal definido (a razão entre um deslocamento proporcional à raiz do tempo pelo próprio tempo diverge quando o mesmo tende a zero). Consequentemente, qualquer modelo matemático que considera derivadas temporais da velocidade, fica mal definido. Recentemente, nós propusemos um modelo anisotrópico de migração (resolvido numérica e analiticamente) que recria essa nova dinâmica observada [de Almeida et al., 2022] ao considerar um vetor de polarização que define uma orientação ao preferencial de migração ao ao longo do qual a velocidade instantânea e bem definida, descrita por sua vez por uma equação de Langevin e uma direção ortogonal a polarização ao na qual a célula descreve um movimento difusivo. A orientação do vetor polarização é uma variável adicional do modelo e é continuamente atualizada. Os valores preditos para o deslocamento quadratico médio concordam com os experimentos. No entanto, a função de densidade de probabilidade da velocidade ao longo do eixo de polarização, assume uma curva simétrica em torno de zero, discordando com o que se é observado experimentalmente. Neste trabalho, nós mostramos um novo cálculo estocástico analítico no qual os termos de ruído para a velocidade definida ao longo do eixo de polarização apresentam um valor médio que não é centrado em zero. Os resultados analíticos reproduzem os comportamentos observados experimentalmente para o deslocamento quadrático médio e a função de densidade de probabilidade da velocidade ao longo do eixo de polarização. Os cálculos são baseados nos métodos estocásticos analíticos apresentados em nosso trabalho anterior, com algumas modificações e os resultados corcordam com as soluções numéricas, simulações produzidas no Compucell3D e experimentos de migração individual.