Polimorfismos do gene da globulina carreadora de vitamina D e variáveis clínicas, hormonais e metabólicas em crianças e em mulheres adultas com e sem a síndrome dos ovários policísticos

Abstract

Introdução/objetivos: A deficiência de Vitamina D tem sido descrita com uma epidemia mundial, afetando diversas populações, incluindo adolescentes e mulheres acometidas pela Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS). Na circulação, a Vitamina D se liga a Proteína Carreadora de Vitamina D (DBP), que é a principal proteína envolvida no seu transporte. Os objetivos dessa Tese foram determinar: 1) a distribuição dos genótipos e haplótipos dos polimorfismos rs4588 e rs7041 do gene que codifica a DBP e investigar a associação entre essas variantes genéticas e seus haplótipos com níveis séricos de 25- hidroxivitamina D (25(OH)D) em meninas do sul do Brasil; 2) a distribuição dos genótipos e haplótipos dos polimorfismos rs2282679, rs4588 e rs7041 do gene que codifica a DBP e investigar a associação desses polimorfismos com PCOS e síndrome metabólica (SMet). Métodos: estudo 1: estudo transversal incluindo 198 meninas aparentemente saudáveis, com idade entre 10 e 18 anos. As participantes foram genotipadas para os polimorfismos rs4588 e rs7041 por PCR em tempo real, ensaio de discriminação alélica. Estudo 2: Estudo transversal incluindo 291 mulheres (191 PCOS e 100 mulheres não hirsutas e com ciclos ovulatórios regulares). A síndrome metabólica foi definida segundo os critérios do Joint Scientific Statement. As participantes foram genotipadas para os polimorfismos rs2282679, rs4588 e rs7041 por PCR em tempo real, ensaio de discriminação alélica. Resultados: estudo 1: a média de idade e o percentil do IMC foram 13,17±1,74 anos e 57,81±29,03, respectivamente. Níveis circulantes suficientes de 25(OH)D (≥ 30 ng/mL) foram observados em 9,1% das meninas, níveis insuficientes (20- 29.9 ng/mL) foram encontrados em 59.6% e deficientes (< 20 ng/mL) em 31,3%. O genótipo AA do polimorfismo rs4588, o genótipo TT do rs7041 e o haplótipo CT-AT/AT-AT foram significantemente associados com menores níveis de 25(OH)D. Estudo 2: mulheres com PCOS eram mais jovens e apresentaram maior IMC, circunferência da cintura, pressão arterial, resistência insulínica, triglicerídeos, escore de Ferriman-Galwey e testosterona total, bem como menor HDL, quando comparadas aos controles. A prevalência de síndrome metabólica na PCOS e controles foi de 26,5% e 4,8%, respectivamente. Nenhum polimorfismo ou haplótipo foi associado com PCOS, mas o genótipo TT do SNP rs7041 foi relacionado com níveis mais baixos de vitamina D. Uma maior frequência do genótipo TT do SNP rs7041 foi observada nas PCOS com síndrome metabólica e esse mesmo genótipo foi mais frequente nas PCOS com níveis de glicose >100mg/dL. Conclusões: Os genótipos da DBP podem ser relacionados com a susceptibilidade para baixos níveis de 25(OH)D em crianças e adolescentes do sexo feminino. Esses polimorfismos não foram associados com PCOS, mas os resultados sugerem a associação entre o genótipo TT do SNP rs7041 e síndrome metabólica e glicose em jejum em mulheres com PCOS do sul do Brasil.

Background/Aims: Vitamin D deficiency has been recognized as a worldwide epidemic, affecting several populations, including adolescent and Polycystic Syndrome Ovary (PCOS). In the circulation, vitamin D is bound to vitamin D binding protein (DBP), which is the main protein involved on vitamin D transport. The aims this work were: 1) to determine the genotype and haplotype distribution of the rs4588 and rs7041 polymorphisms of the DBP gene encoding vitamin D binding protein (DBP) and to investigated the associations between these gene variants and their haplotypes with 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] levels in girls from South Brazil. 2) to determine the genotype and haplotype distribution of the rs2282679, rs4588 and rs7041 polymorphisms of the DBP gene and to investigate the associations between these gene variants and their haplotypes with PCOS and metabolic syndrome. Methods: study 1: Cross-sectional study including 198 apparently healthy girls aged 10 to 18 years. Plasma levels of 25(OH)D were assessed by radioimmunoassay. Participants were genotyped for rs4588 and rs7041 by realtime PCR, with allelic discrimination assays. Study 2: Cross-sectional study including 291 women (191 with PCOS and 100 non-hirsute women with regular ovulatory cycles). Metabolic syndrome and the cutoffs for its isolated components were defined in accordance with the Joint Scientific Statement. Participants were genotyped for ra2282679, rs4588 and rs7041 by real-time PCR, with allelic discrimination assays. Results: study 1: Mean chronological age and BMI percentile were 13.17±1.74 years and 57.81±29.03, respectively. Sufficient circulating 25(OH)D levels (≥ 30 ng/mL) were found in 9.1% of the overall group, insufficient levels (20-29.9 ng/mL) in 59.6%, and deficient levels (< 20 ng/mL) in 31.3%. The AA genotype of rs4588, TT genotype of rs7041 and CT-AT/AT-AT (GC 1f-2/2-2) haplotypes were significantly associated with lower 25(OH)D levels. Study 2: Women with PCOS were younger and had significantly higher BMI, waist circumference, blood pressure, insulin resistance, triglycerides, Ferriman and total testosterone, as well as a lower HDL-c than control group. The prevalence of metabolic syndrome in PCOS and controls were 26.5% and 4.8%, respectively. Neither the polymorphisms nor their haplotypes were associated with PCOS, moreover the TT genotype of rs7041 was associated with lower vitamin D levels. A higher frequency of TT genotype of rs7041 was found in PCOS with metabolic syndrome and this same genotype was more frequent in PCOS with glucose >100mg/dL Conclusions: The DBP gene genotype may be related to the susceptibility to low 25(OH)D levels in female children and adolescents. These polymorphisms were not related to PCOS, but the results suggest an association between the TT genotype of SNP rs7041 and metabolic syndrome and fasting glucose levels in PCOS women from southern Brazil.