Avaliação da potencial cardiotoxicidade aguda de nanocápsulas biodegradáveis em ratos por administração intravenosa

Abstract

O crescimento acelerado da nanotecnologia contribuiu para o surgimento de uma nova área do conhecimento que é nanotoxicologia, a qual tem estudado a segurança de nanomateriais. Por outro lado, sabe-se que entre 1998 e 2008, a principal razão para retirada de medicamentos do mercado foi cardiotoxicidade. Adicionalmente, as nanocápsulas poliméricas biodegradáveis vêm sendo demonstradas como potenciais carreadores de fármacos para tratamento de várias doenças. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a potencial cardiotoxicidade de nanocápsulas biodegradáveis de núcleo lipídico (LNC) de poli (ε-caprolactona). As nanocápsulas foram caracterizadas e a avaliação toxicológica aguda foi realizada utilizando ratos Wistar machos divididos em cinco grupos (n=8-9) recebendo 28,7x1012; 57,5x1012 e 115x1012 de LNCs por mililitro com fluxo 2 mL/h. A pressão sanguínea foi avaliada por pletismografia caudal. As medidas eletrocardiográficas (ECG) e ecocardiográficas foram tomadas após anestesia dos ratos previamente ao tratamento e após 14 dias. O sangue foi coletado 24 horas após o tratamento através de punção do plexo retro-orbital. Do tratamento até o 14º dia os animais foram observados e pesados. No 14° foram anestesiados com isoflurano e sacrificados. O sangue total foi coletado para as análises laboratoriais. Durante os 14 dias de avaliação não foram observadas mortes. A pressão caudal póstratamento (24h e 14 dias) quando comparada ao pré-tratamento, nos diversos grupos aumentou significativamente, sugerindo poder estar relacionada ao volume infundido. Os níveis sanguíneos de marcadores de dano periférico e o hemograma demonstraram estar dentro dos valores de referência estabelecidos para ratos, exceto o grupo LNC-3, que demonstrou alterações significativas. O ECG e o ecocardiograma não apresentaram alterações significativas para cardiotoxicidade na avaliação do intervalo QT e fração de ejeção. Adicionalmente, não foram observadas alterações nos cortes histopatológicos cardíacos. Assim, a avaliação aguda por infusão intravenosa lenta demonstrou, através dos seus resultados, potencial segurança para efeitos cardiotóxicos.

The rapid growth of nanotechnology has contributed to the creation of the new area of knowledge represented by nanotoxicology, which aims to study the safety of nanomaterials, especially towards human exposures. Besides, from 1998 to 2008 the main reasons for withdrawal of drugs from market were cardiotoxicity. In addition, biodegradable polymeric nanocapsules have been indicated as potential drug carriers applicable to treating several pathologies. Therefore, the objective of this study is to evaluate the potential cardiotoxicity of biodegradable lipid-core nanocapsules (LNC) containing poly (ε-caprolactone). Nanocapsules were characterized and the acute toxicity evaluation was conducted with 5 groups of male Wistar rats (n=8-9) treated doses: 28.7x1012 , 57.5x1012 , and 115x1012 LNC per milliliter at 2 mL/h flow. Blood pressure measures were performed by caudal plethysmography. The electrocardiographical (ECG) and ecocardiographical analyses were carried out in rats after anesthesia previously to treatment and after 14 days. Blood was collected 24 hours after treatments by retro-orbital plexus punction. From treatment until the 14th day, animals were observed and weighed. At day 14, animals were anesthetized with isoflurane and sacrificed. Whole blood were collected for laboratorial analyses. During the evaluation period, no deaths and weight loss were observed. Post-treatment systolic pressures (24h and 14 days) were significantly increased in comparison to pre-treatment in both control groups and treated groups, suggested as a possible consequence of the infused volume. Peripheral damage markers and hemograms were within reference values established for rats, excepted LNC-3 group that had significant alterations. ECG and echocardiogram showed no indications of cardiotoxicity at QT interval and ejection fraction assessment. Additionally, cardiac histopathology also demonstrated no alterations. Therefore, the present results of the acute evaluation after slow intravenous infusion showed potential safety once no cardiotoxic effects by ECG, ecocardiography, arterial pressure, biochemical and histopathological analyses were found.