Ácido rosmarínico : contribuição ao estudo de sua biodisponibilidade oral, complexação com ciclodextrina e pré-formulação de comprimidos

Abstract

O ácido rosmarínico (AR) é um composto fenólico que possui múltiplas atividades biológicas, porém baixa biodisponibilidade, que pode estar relacionada à sua solubilidade aquosa, estabilidade físico-química e permeabilidade no trato gastrointestinal. A complexação com ciclodextrinas (CD) vem sendo uma alternativa tecnológica amplamente utilizada para propiciar aumento de biodisponibilidade de fármacos e os complexos são encontrados no mercado farmacêutico principalmente na forma farmacêutica de comprimidos. Baseado nisso, este trabalho teve como objetivos realizar levantamento da literatura condizente com o tema, avaliar o efeito da complexação do AR com metil-βCD (MβCD) sobre a sua solubilidade aquosa, estabilidade térmica e gastrointestinal e permeabilidade e realizar estudo de compatibilidade com excipientes comumente utilizados na produção de comprimidos. Inicialmente, revisões de literatura relatando as vias de administração e sistemas de liberação aplicados ao AR e biodisponibilidade oral e estudos de complexação com CDs do AR e seus derivados foram realizadas. Posteriormente, complexo do AR e MβCD foram obtidos por método de suspensão em água seguido de liofilização, caracterizados por cromatografia líquida, infravermelho (FTIR), calorimetria diferencial exploratória (DSC), termogravimetria (TG) e ressonância magnética nuclear de próton (H1 RMN) e submetidos a avaliação de solubilidade aquosa, estabilidade térmica e gastrointestinal e permeabilidade. Para o estudo de compatibilidade, misturas binárias (1:1) entre AR e excipientes foram obtidas e submetidas a análise de DSC, TG, FTIR, ressonância magnética nuclear em estado sólido e estresse isotérmico. As revisões demonstraram que o AR vem sendo administrado por diferentes vias e veiculado a variados sistemas de liberação. Sua biodisponibilidade oral, bem como a de alguns dos seus derivados, é baixa, e a complexação com CDs permanece como uma das alternativas tecnológicas pouco exploradas ao aumento da absorção oral. O complexo obtido apresentou um teor de 0,33 mg/mg e mudanças físico-químicas foram detectadas por FTIR, DSC e TG, sugerindo a complexação do AR com MβCD, a qual foi confirmada pelo método H1 RMN. A complexação foi capaz de aumentar a solubilidade aquosa e estabilidade do AR, sem afetar a sua partição óleo/água, porém os testes de permeabilidade foram inconclusivos. No estudo de compatibilidade, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona não apresentaram incompatibilidades com o AR, enquanto croscarmelose de sódio e estearato de magnésio promoveram sua degradação. Desta forma, conclui-se que o AR e seus derivados possuem baixa disponibilidade quando administrados por via oral e poucos estudos, até o momento, utilizaram a complexação com CDs com intenção de melhorar esta característica. A complexação com MβCD se apresenta como uma abordagem tecnológica promissora para aumento da absorção do AR por via oral por propiciar melhores características biofarmacêuticas. Por meio da avaliação de compatibilidade AR-excipientes, pode ser estabelecido que croscarmelose de sódio e estearato de magnésio são excipientes que necessitam mais atenção no processo de manipulação para produção de forma farmacêutica que contenha o AR.

Rosmarinic acid (RA) is a phenolic compound that has multiple biological activities, but low bioavailability, which may be related to its aqueous solubility, physicochemical stability, and permeability in the gastrointestinal tract. Complexation with cyclodextrins (CDs) has been a widely used technological alternative to increase the bioavailability of drugs and the complexes are found in the pharmaceutical market, mainly in the pharmaceutical form of tablets. Based on this, this work aimed to survey the literature consistent with the topic, to evaluate the effect of the complexation of RA with methyl-βCD (MβCD) on its aqueous solubility, thermal and gastrointestinal stability, and permeability, and to perform a compatibility study with excipients commonly used in the production of tablets. Initially, literature reviews reporting routes of administration and delivery systems applied to AR and oral bioavailability and complexation studies with CDs of RA and their derivatives were performed. Subsequently, RA and MβCD complex was obtained by suspension in water method followed by freeze-drying, characterized by liquid chromatography, infrared (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG) and proton nuclear magnetic resonance (H1 NMR) and submitted to evaluation of aqueous solubility, thermal and gastrointestinal stability, and permeability. For the compatibility study, binary mixtures (1:1) between RA and excipients were obtained and submitted to DSC, TG, FTIR, solid-state nuclear magnetic resonance, and isothermal stress analysis. Reviews showed that RA has been administered by different pathways and several delivery systems have been applied to it. Its oral bioavailability, as well as some of its derivatives is low and complexes with CDs remains one of the scarcely-explored technological alternatives to increase oral absorption. The obtained complex had a content of 0.33 mg/mg and physicochemical changes were detected by FTIR, DSC, and TG, suggesting the complexation of RA with MβCD, which was confirmed by the H1 NMR method. The complexation was able to increase the aqueous solubility and stability of the RA, without affecting its oil/water partition, but the permeability tests were inconclusive. In the compatibility study, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone did not show incompatibilities with RA, while croscarmellose sodium and magnesium stearate promoted its degradation. Thus, it is concluded that RA and its derivatives have low availability when administered orally and few studies, so far, have used complexation with CDs with the intention of improving this characteristic. Complexation with MβCD presents itself as a promising technological approach to increase oral absorption of RA by providing better biopharmaceutical characteristics. From the RA-excipient compatibility assessment, it can be established that croscarmellose sodium and magnesium stearate are excipients that need more attention in the handling process for the production of a pharmaceutical form containing RA.