Planejamento, síntese e avaliação bioquímico-farmacológica de chalconas e seus derivados visando à atividade antitumoral

Abstract

Gliomas malignos são os tumores mais comuns do sistema nervoso central em adultos sendo glioblastoma multiforme (GBM) o mais agressivo e o mais freqüente. Estudo preliminar do nosso grupo de pesquisa demonstrou que as chalconas LAFIS 31 e LAFIS 40 foram compostos muito ativos em ensaios de viabilidade e contagem celular, utilizando células C6 de glioma de rato. Desta forma, propôs-se a avaliação bioquímico-farmacológica das chalconas LAFIS 31 e LAFIS 40, além do planejamento e síntese de duas séries respectivas de derivados desses últimos compostos, visando à atividade antitumoral em glioma. Essas séries foram planejadas a fim de avaliarmos o efeito de modificações estruturais na atividade biológica e resultaram na síntese de cinco compostos com rendimentos entre 4 e 55% que tiveram suas estruturas elucidadas por dados espectroscópicos. Desses últimos compostos, três são inéditos. LAFIS 31 e LAFIS 40 foram avaliados quanto aos seus efeitos na proliferação celular, citotoxicidade e mecanismo de ação em linhagens de glioma humana (U138) e de rato (C6). Ambos compostos também apresentaram efeitos citotóxicos em células U138. Embora sejam citotóxicos para as células de glioma, LAFIS 31 e LAFIS 40 não apresentaram atividade nestas mesmas células não tumorais, em concentrações aproximadamente duas vezes maior que a concentração ativa em glioma. Em todas as concentrações testadas (5 a 20 μM para LAFIS 31 e 10 a 100 μM para LAFIS 40), estas chalconas não alteraram o ciclo celular de células C6 de glioma e o ensaio de morte de anexina/PI indicou a ausência de morte celular por necrose. Por outro lado, ambos os compostos aumentaram a morte apoptótica precoce. Entretanto, apenas LAFIS 31 mostrou inibição de NF-κB em células de glioma que poderia ser, pelo menos parcialmente, a causa de morte de apoptose. Assim, LAFIS 31 e LAFIS 40 são promissores protótipos para o tratamento de GBM no futuro.

Malignant gliomas are the most common primary central nervous system tumors in adults and glioblastoma multiforme is the most aggressive and more frequent one. Our preliminary studies selected the chalcones LAFIS 31 and LAFIS 40 as active compounds in viability and cell counting assays using C6 rat glioma cells. Therefore, it was proposed the biochemico-pharmacological evaluation of chalcones LAFIS 31 and LAFIS 40 and, in addition, the design and synthesis of two series of their derivatives aiming to antitumor activity in glioma. These series were designed to evaluate the effect of structural modifications to the biological activity obtaining five compounds with yields between 4 and 55% which chemical structures were elucidated by spectroscopic data. Among these latter ones, three are new compounds. LAFIS 31 and LAFIS 40 were subjected to assays in order to explore their effects on cell proliferation, cytotoxicity and mechanism of action in human (U138) and rat (C6) glioma cell lines. Both compounds also presented cytotoxic effects in U138 human glioma cells. Although they were cytotoxic to glioma cells, LAFIS 31 and LAFIS 40 showed no activity in these same non-tumor cells at concentrations approximately twice the active one in glioma. In all tested concentrations (5 at 20 μM in LAFIS 31 and 10 at 100 μM for LAFIS 40), these chalcones did not alter the cell cycle of C6 glioma cells and the annexin/PI death assay, indicating the absence of necrotic cell death. On the other hand, both compounds increased early apoptotic death. Moreover, only LAFIS 31 showed inhibition of NF-κB in glioma cells which could be, at least partially, the cause of apoptosis death.Thus, LAFIS 31 and LAFIS 40 are promising prototypes for the treatment of GBM in the future.