Desenvolvimento de formulações farmacêuticas contendo raloxifeno empregando os métodos de deposição interfacial de polímero pré-formado ou secagem por atomização vibracional

Abstract

Partículas nanométricas e submicrométricas são desenvolvidas para controlar a liberação do fármaco, aumentar o efeito antiproliferativo e evitar o metabolismo pré-sistêmico de fármacos. Neste trabalho foram preparadas nanocápsulas através da deposição interfacial de polímeros pré-formados com os polímeros catiônico e aniônico, contendo cloridrato de raloxifeno, que apresentaram adequadas características nanotecnológicas. Dependendo do perfil de liberação in vitro do fármaco pôde-se obter um efeito antiproliferativo diferenciado em células de carcinoma mamário. A secagem por atomização vibracional é uma técnica recentemente utilizada na produção de partículas submicrométricas esféricas a partir de soluções aquosas ou orgânicas. A aplicação desta secagem no desenvolvimento de partículas poliméricas submicrométricas pulverulentas foi estudada. Inicialmente foram produzidos pós contendo dexametasona para administração pulmonar, apresentando diâmetro aerodinâmico adequado para esta via de administração (< 5 μm). A poli(ε-caprolactona) foi fundamental para modular a liberação in vitro do fármaco a partir do pó. A formulação contendo a menor proporção polimérica possibilitou uma distribuição granulométrica simétrica e adequada desaglomeração. Na sequência, partículas submicrométricas sólidas contendo cloridrato de raloxifeno no estado amorfo foram produzidas através da atomização vibracional. A presença do polímero na estrutura destas partículas também levou a uma liberação do fármaco sustentada. As formulações foram avaliadas em relação à deposição nas diferentes porções do trato respiratório in vitro, demonstrando uma adequada deposição pulmonar e atingindo as porções mais inferiores do trato respiratório. Além disso, um implante subcutâneo e biodegradável contendo cloridrato de raloxifeno foi produzido a partir da compressão manual de um pó preparado por secagem por atomização vibracional. O polímero [poli(ε-caprolactona)] e o óleo (mistura de triglicerídeos dos ácidos cáprico/caprílico) presentes na formulação foram fundamentais para a liberação do fármaco in vitro por 24 dias. O pó para administração pela via pulmonar e o implante subcutâneo contendo cloridrato de raloxifeno possibilitam a escolha de outras vias de administração para este fármaco, que apresenta um grande metabolismo de primeira passagem após administração oral. Para avaliar a biodisponibilidade do cloridrato de raloxifeno, foi validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência, com baixo limite de quantificação, para a análise deste fármaco no plasma de ratos. Este método está sendo aplicado em estudos farmacocinéticos após administração pulmonar e subcutânea das formulações desenvolvidos nesta tese. Assim, a nanoencapsulação do cloridrato de raloxifeno possibilitou um aumento no efeito antiproliferativo sobre as células de carcinoma mamário e formulações inovadoras foram produzidas a partir da secagem por atomização vibracional.

Nano and submicron particles are produced to drug control release, improve the antiproliferative effect and prevent the presystemic metabolism of drugs. In this work cationic and anionic polymeric nanocapsules were prepared by interfacial deposition of preformed polymers containing raloxifene hydrochloride, showing adequate nanotechnological properties. Prolonged antiproliferative effect on breast carcinoma cells was depending on the in vitro drug release profile from the different formulations. The vibrational atomization spray-drying is a technique recently used for the production of submicrometer spherical particles from aqueous or organic solutions. The use of this drying in the development of polymeric submicrometer powders was studied. Dry powders containing dexamethasone were developed for the pulmonary administration, showing mass median aerodynamic diameter suitable for this route of administration (< 5 μm). Poly(ε-caprolactone) was essential to modulate the in vitro drug release from powder. The lowest drug:polymer ratio led to the symmetric primary particle size distribution and efficient deagglomeration behavior. Spray-drying submicrometric particles containing amorphous raloxifene hydrochloride were also produced by vibrational atomization. Controlled drug release profile was obtained for formulation containing polymer. Formulations were evaluated according to their in vitro lung deposition. They presented adequate pulmonary deposition, reaching the deepest stages of respiratory tract. Furthermore, a biodegradable subcutaneous implant containing raloxifene hydrochloride was developed by the manual compression of the powder produced by vibrational atomization spray-drying. The presence of the polymer [poly(ε-caprolactone)] and the oil (caprylic/capric triglyceride mixture) were essential to promote the in vitro drug release for 24 days. The powder for pulmonary route and the subcutaneous implant containing raloxifene hydrochloride enable to choose other routes of administration for this drug, which has a large first pass metabolism after oral administration. To evaluate the bioavailability of raloxifene hydrochloride, an analytical method was validated by high performance liquid chromatography, with low limit of quantification for the analysis of this drug in rat plasma. This method is applied in pharmacokinetic studies after pulmonary and subcutaneous administration of formulations developed in this work. Thus, the nanoencapsulation of raloxifene hydrochloride enabled a improved the antiproliferative effect on breast carcinoma cells and innovative formulations were produced from the vibrational atomization spray-drying.