Desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de prasugrel em comprimidos revestidos

Abstract

A ativação e agregação plaquetária desempenham papel central na fisiopatologia das síndromes coronarianas agudas (SCA) e complicações após intervenções coronárias percutâneas (ICP). O tratamento padrão indicado para a prevenção de eventos trombóticos é constituído de uma terapia antiplaquetária dupla, sendo a associação de ácido acetilsalicílico (AAS) e clopidogrel a mais comum. O cloridrato de prasugrel, um fármaco tienopiridínico de terceira geração, foi aprovado em 2009 pelo Food and Drugs Administration (FDA) e pelo European Medicine Agency (EMEA) e liberado para uso clínico com o nome comercial de Effient® como alternativa para pacientes inadequadamente protegidos pelo clopidogrel. Poucos relatos sobre a determinação quantitativa e estudos de estabilidade deste fármaco encontram-se disponíveis na literatura. Neste estudo, a caracterização da substância química de referência (SQR) de prasugrel foi realizada previamente por espectrometria no infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H) e carbono (RMN 13C), análise térmica por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e determinação da faixa de fusão pelo método capilar. Em seguida, métodos analíticos foram desenvolvidos para a determinação qualitativa e quantitativa de prasugrel em comprimidos revestidos, tais como espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC). Os parâmetros especificidade, linearidade, precisão, exatidão e robustez foram avaliados conforme os guias disponíveis. Além disso, desenvolveu-se e validou-se um método de dissolução de prasugrel em comprimidos. A identificação dos principais produtos de degradação formados em condições alcalinas e térmicas foi realizada por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas (CL-EM), onde as possíveis estruturas moleculares foram propostas. Desse modo, os métodos desenvolvidos e validados contribuem para assegurar eficácia, segurança e qualidade de produtos farmacêuticos contendo este fármaco.

The platelet activation and aggregation play a central role in the pathophysiology of acute coronary syndromes (ACS) and complications after percutaneous coronary interventions (PCI). The standard therapy for the prevention of new thrombotic events is constituted of dual antiplatelet therapy, and the most common association is acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel. Prasugrel hydrochloride, a third-generation thienopyridine, was approved in 2009 by the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicine Agency (EMEA) and approved for clinical use with the commercial name Effient® as alternative for patients inadequately protected by clopidogrel. Few reports of quantitative determination and stability studies of this drug are available in the literature. In this study, the characterization of the reference substance of prasugrel was performed by infrared spectrometry (IR), nuclear magnetic resonance of hydrogen (NMR 1H) and carbon (NMR 13C), thermal analysis by differential scanning calorimetry (DSC) and determination of the melting range by capillary method. Posteriorly, analytical methods were developed for the qualitative and quantitative determination of prasugrel in coated tablets, such as, spectrophotometry in the ultraviolet region (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE). The parameters specificity, linearity, precision, accuracy and robustness were evaluated according to the guidelines available. Besides, a dissolution method for prasugrel in tablets was developed and validated. The identification of the main products of degradation formed under alkaline and thermal conditions were performed by liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS), where the possible structures were proposed. Then, the methods developed and validated contribute to assure the efficacy, safety and quality of pharmaceutical products containing this drug.