Avaliação pré-clínica em ratos do perfil farmacocinético do composto pt-31

Abstract

Objetivo: Contribuir para o desenvolvimento do novo agonista α2-adrenérgico (PT-31), candidato a analgésico, através da avaliação farmacocinética pré-clínica em ratos pela administração de diferentes doses pelas vias i.v., i.m. e p.o. Metodologia: O PT-31 foi administrado a ratos Wistar nas doses de 5 mg/kg i.v. bolus (n = 4) e 10 mg/kg i.m. e p.o. (n = 6/grupo). Para quantificação das concentrações plasmáticas foi desenvolvido e validado método analítico por CLUE-EM/EM. Os perfis plasmáticos obtidos foram avaliados por abordagem compartimental e não-compartimental. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração. A distribuição tecidual foi avaliada utilizando homogeneizado de tecido, após a administração de 5 mg/kg i.v. bolus (n = 3 animais/ponto de coleta). Resultados e Discussão: O método bioanalítico por CLUE-EM/EM foi validado de acordo com normas internacionais. O PT-31 apresentou uma farmacocinética linear na faixa de dose de 5 a 10 mg/kg (i.v., i.m. e p.o.). Após dose i.v. apresentou um clearance de 0,19 ± 0,02 L/h/kg, meia-vida de 1,6 ± 0,3 h e volume de distribuição de 0,34 ± 0,20 L/kg. Após administração extravascular (i.m. e p.o.) não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre as vias. Biodisponibilidade reduzida foi observada para o composto nas administrações extravasculares (23,7% pela i.m. e 20,2% pela p.o.), principalmente para a via i.m. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 30,5 ± 0,4%. A distribuição tecidual apresentou uma razão maior para o rim (179,9%), seguido pelo fígado (93,6%) e pulmão (69,9%). Apesar de ser um composto lipofílico capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, as concentrações totais no tecido adiposo e no cérebro foram baixas. Conclusões: O PT-31 demonstrou uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação após administração i.v. Sua biodisponibilidade foi baixa pelas vias oral e intramuscular, o que pode ser devido à formulação utilizada. Apesar de baixa, há penetração cerebral do PT-31, justificando os resultados obtidos nos estudos farmacodinâmicos.

Purpose: To contribute with the development of new α2-adrenergic agonist (PT-31), an analgesic candidate through its preclinical pharmacokinetic evaluation in rats following administration of different doses by i.v., i.m. and p.o. routes. Methodology: PT-31 was administered to Wistar rats as 5 mg/kg i.v. bolus dose (n = 4) and 10 mg/kg i.m. and oral (n = 6/group) doses. Plasma concentrations were quantified by UPLC-MS/MS by a developed and validated method. The plasma protein binding was determined by ultrafiltration. The tissue distribution was evaluated by tissue homogenate after the administration of 5 mg/kg i.v. bolus (n = 3 animals/time point). Results and Discussion: The bioanalytical method by UPLC-MS/MS was validated according to international guidelines. PT-31 showed a linear pharmacokinetics in the 5 to 10 mg/kg dose range (i.v., i.m. and p.o.). After i.v. dosing the drug showed a clearance of 0.19 ± 0.02 L/h/kg, half-life of 1.6 ± 0.3 h and volume of distribution of 0.34 ± 0.20 L/kg. After extravascular administration (i.m. and p.o.) no statistically significant differences in the pharmacokinetic parameters among the three routes of administration were observed (α = 0.05). A reduced bioavailability was determined for the drug following extravascular administrations (23.7% by i.m. and 20.2% by p.o.). Protein binding was 30.5 ± 0.4%. The tissue distribution showed a major kidney penetration (179.9%), followed by the liver (93.5%) and lung (69.9%). Despite being a lipophilic drug capable of crossing the blood brain barrier, the concentrations in the brain and adipose tissue were lower. Conclusions: The PT-31 demonstrated a rapid tissue distribution and rapid elimination after i.v. administration. The drug bioavailability was low after p.o. and i.m. dosing which could be related to the dosing formulations used. Despite presenting a low brain penetration the drug was determined in brain, justifying the results observed in the pharmacodynamic studies.