Implicações clínicas dos polimorfismos do gene de resistência a múltiplas drogas MDR1 (ABCB1)

Abstract

(Implicações clínicas dos polimorfismos do gene de resistência a múltiplas drogas MDR1 (ABCB1)). A Glicoproteína P (Pgp), produto do gene MDR1 (ABCB1), é um transportador de efluxo dependente de ATP que age sobre uma ampla variedade de substratos e constitui um mecanismo de proteção do organismo contra xenobióticos. A Pgp está envolvida na alteração de biodisponibilidade de diversas drogas, afetando a absorção pelo trato gastrintestinal e excreção através dos rins e fígado, sendo também expressa no pulmão e nas barreiras hemato-encefálica e hemato-testicular. O gene MDR1 apresenta um grande número de polimorfismos e um número cada vez maior de estudos mostra que alguns destes podem afetar a expressão e atividade da Pgp. As implicações clínicas destes polimorfismos vêm sendo bastante estudadas e já foi observada influência dos mesmos no desenvolvimento e susceptibilidade a algumas doenças. Além disso, também tem sido muito estudada a relação entre os polimorfismos do gene MDR1 com a resposta a tratamento farmacológico e com o perfil farmacocinético de drogas que são substratos da Pgp. Apesar de muitos estudos procurarem estabelecer relações entre os genótipos resultantes dos polimorfismos de MDR1 e diversos aspectos clínicos, ainda existem controvérsias. Análises mais amplas, que levem em consideração haplótipos resultantes dos genótipos de MDR1, são necessárias para o estabelecimento das relações da variabilidade deste gene com os aspectos clínicos relacionados à Pgp.

(Clinical implications of the MDR1 (ABCB1) multidrug resistance gene polymorphisms) – P Glycoprotein (Pgp), MDR1 (ABCB1) gene product, is an ATP-dependent efflux pump that transports a huge variety of substrates and is a mechanism of protection against xenobiotics. Pgp is involved in the bioavailability of several drugs, affecting their absorption in the gastrointestinal trait and their excretion on kidneys and liver. This protein is also expressed in lungs and in the blood-brain barrier and testis. MDR1 gene presents a great number of polymorphisms and an increasing number of studies shows that some of these may affect Pgp expression and activity. Clinical implications for these polymorphisms have been studied and an influence of these polymorphisms in development and susceptibility of certain diseases were observed. Besides, the relation between MDR1 gene polymorphisms, pharmacological responses and pharmacokinetic profiles for drugs that are Pgp substrates were analyzed. Although several studies try to establish relations between genotypes resulting from MDR1 polymorphisms and clinical aspects, controversies remain. Broader analyses, taking MDR1 haplotypes into account, are necessary to establish the relations between the variability in this gene and the clinical aspects related by Pgp.