Ensaio clínico randomizado : uso de azitromicina na prevenção de dano pulmonar em recém-nascidos pré-termo submetidos à ventilação mecânica

Abstract

Introdução: Os antibióticos macrolídeos têm propriedades anti-inflamatórias e pressupõe-se que sejam capazes de inibir inflamação em múltiplos pontos na cascata inflamatória. Macrolídeos têm sido utilizados para o tratamento de infecção por Ureaplasma spp., e com a intenção de prevenir a displasia broncopulmonar em prematuros, sendo a Azitromicina a droga de melhor escolha. Objetivos: Avaliar o efeito anti-inflamatório da azitromicina na prevenção da lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica (VM) em recém-nascidos pré-termo de muito baixo peso através das dosagens das citocinas pré e pós uso da medicação. Secundariamente, Avaliar a associação entre a presença do Ureaplasma no sangue dos recém-nascidos prétermo e a resposta ao uso de azitromicina. Métodos: Ensaio clínico randomizado duplo-cego, placebo controlado, incluindo recém-nascidos (RNs) pré-termos que foram à ventilação mecânica invasiva nas primeiras 72 horas de vida. Os pacientes foram randomizados para azitromicina endovenosa (na dose de 10/mg/kg/dia por 5 dias) ou placebo (SF 0,9%) dentro das primeiras 12 horas do início da VM. Foram coletadas duas amostras de sangue (pré e após intervenção) para dosagens de interleucinas (ILs) e PCR para Ureaplasma. Os pacientes foram acompanhados durante a internação hospitalar para os desfechos óbito e DBP. (Identificador NCT03485703). Foram excluídos da amostra pacientes com malformações congênitas maiores ou síndromes cromossômicas, STORCH reagentes e filhos de mães portadoras do vírus HIV. Resultados: 80 prematuros randomizados, após 3 óbitos foram analisados 38 no grupo azitromicina 39 no grupo placebo. Peso e idade gestacional foram semelhantes. Níveis séricos de IL2 pré e pós azitromicina foram 1,67 ± 0,17 pg/ml e 1,64 ± 0,14 pg/ml (p=0,002); IL-6 pré 2,41 ± 0,73 pg/ml e pós 2,06 ± 0,41pg/ml (p=0,001); e IL8 pré 3,24 ± 0,44 pg/ml e pós 3,03 ± 0,34 (p=0,003). No grupo placebo níveis de IL-β (1,29 ± 0,39 pg/ml e 1,44 ± 0,23 pg/ml, 0,007) e IL-8 (2,90 ± 0,61 pg/ml e 3,16 ± 0,36 pg /ml) aumentaram significativamente após 5 dias de administração. Displasia broncopulmonar (DBP) presente em 43,8% (14) do grupo azitromicina e 75,9% (22) placebo (p = 0,018). Houve redução na incidência do desfecho DBP/morte nos prematuros que receberam azitromicina (52,4% vesus 84,6% no grupo placebo; p=0.003). Conclusão: Azitromicina apresenta efeitos antiinflamatórios com redução de citocinas após 5 dias de uso e reduz desfecho DBP/morte em prematuros ventilados.

Introduction: Macrolide antibiotics have anti-inflammatory properties and are assumed to be capable of inhibiting inflammation at multiple points in the inflammatory cascade. Macrolides have been used to treat Ureaplasma spp. infections with the intention of preventing BPD, being Azithromycin the drug of choice. Objectives: The evaluation of the anti-inflammatory effect of azithromycin on the prevention of mechanical ventilation-induced lung injury (MV) in very low birth weight preterm infants through the dosing of cytokine pre- and post-use of medication. In addition, this study evaluated the association between the presence of Ureaplasma in the blood of preterm newborns and the response to azithromycin use. Methods: Double-blind, placebocontrolled, randomized controlled trial including preterm infants who underwent invasive mechanical ventilation within the first 72 hours of life. Patients were randomized to receive intravenous azithromycin (at a dose of 10 / mg / kg / day for 5 days) or placebo (saline solution 0.9%) within the first 12 hours of MV onset. Two blood samples were collected (pre- and post-intervention) for interleukin (ILs) dosage and Ureaplasma PCR. Patients were followed during hospitalization for outcomes of death and BPD. (Identifier NCT03485703). Patients with major congenital malformations, chromosomal syndromes, positive for STORCH, and who had mothers with HIV were excluded from the sample. Results: Eighty randomized preterm infants were analyzed. After three deaths, they were separated into the group which received the medicine (38 subjects) and into the placebo group (39 subjects). Weight and gestational age were similar. Serum levels for IL2 before and after azithromycin were 1.67 ± 0.17 pg / ml and 1.64 ± 0.14 pg / ml (p = 0.002), respectively; for IL-6 pre was 2.41 ± 0.73 pg / ml and post 2.06 ± 0.41 pg / ml (p = 0.001); and for IL8 pre, 3.24 ± 0.44 pg / ml and post 3.03 ± 0.34 (p = 0.003). In the placebo group levels of IL-β (1.29 ± 0.39 pg / ml and 1.44 ± 0.23 pg / ml, 0.007) and IL-8 (2.90 ± 0.61 pg / ml and 3.16 ± 0.36 pg / ml) increased significantly after 5 days of administration. Bronchopulmonary dysplasia was present in 43.8% (14) of the azithromycin group and 75.9% (22) in the placebo (p = 0.018). There was a reduction in the incidence of BPD / death in preterm infants receiving azithromycin (52.4% vesus 84.6% in the placebo group; p = 0.003). Conclusion: Azithromycin has anti-inflammatory effects and reduces cytokine levels after 5 days of use, thus, reducing BPD / death outcome in ventilated preterm infants.