Avaliação da barreira hematoencefálica em ratos Wistar submetidos ao modelo de demência tipo Alzheimer e efeito da exendina-4 na neuroproteção

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) uma doença neurodegenerativa progressiva associada a uma variedade de sintomas neuropsiquiátricos e comportamentais. A análise de tecido cerebral de pacientes com DA revela lesões características como acúmulo do peptídeo -amiloide, emaranhados neurofibrilares e gliose. O sistema nervoso central (SNC) é seletivamente permeável a moléculas, essa seletividade se deve a presença da barreira hematoencefálica (BHE) e da barreira hematoliquórica (BHL). Estas barreiras possuem um complexo de junções oclusivas, que inibem a difusão paracelular de moléculas. Diversos estudos têm demonstrado que o acúmulo do peptídeo -amiloide pode comprometer a integridade da BHE resultando em neurodegeneração. Alterações na permeabilidade das barreiras são acompanhadas de mudanças na expressão de proteínas específicas como aquaporinas, claudinas, e Kir 4.1. Entretanto, pouco se sabe sobre as barreiras no modelo de demência induzido com estreptozotocina (STZ), cujas alterações precedem o acúmulo do peptídeo - amiloide. Pacientes com DA apresentam elevado estresse oxidativo e hipometabolismo da glicose encefálica, possivelmente pelo prejuízo na sinalização da insulina cerebral. Portanto, drogas utilizadas no tratamento do diabetes são sugeridas como benéficas nos casos de DA. Os agonistas dos receptores do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1Rs) já demonstraram ter efeitos neuroprotetores na patologia da DA. A Exendina-4 (EX-4), uma destas drogas, também já demonstrou ter efeito protetor na funcionalidade da BHE em casos de diabetes mellitus e traumatismo crânio encefálico, no entanto, seu papel nos prováveis danos na BHE causados pela DA não estão estabelecidos. Neste trabalho, analisamos que prejuízos cognitivos e do metabolismo da glicose no modelo de demência induzido por STZ são revertidas pela EX-4. Observamos que os parâmetros de BHE não são alterados até 4 semanas, mas que a BHL se mostra comprometida em 4 semanas. Demonstramos que a relação entre DA e metabolismo da glicose é muito estreita, havendo melhora significativa em diversos parâmetros bioquímicos a partir do uso de EX-4, fortalecendo o potencial dos agonistas do GLP-1R como alternativa terapêutica para DA.

Alzheimer's Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease associated with a variety of neuropsychiatric and behavioral symptoms. Analysis of brain tissue from AD patients reveals characteristic lesions such as ß-amyloid peptide accumulation, neurofibrillary tangles and gliosis. The central nervous system (CNS) is selectively permeable to molecules, this selectivity is due to the presence of the blood-brain barrier (BBB) and the blood-cerebrospinal barrier (BCSFB). These barriers have a complex of tight junctions, which inhibit the paracellular diffusion of molecules. Several studies have shown that the accumulation of ß-amyloid peptide can compromise the integrity of the BBB, resulting in neurodegeneration. Changes in barrier permeability are accompanied by changes in the expression of specific proteins such as aquaporins, claudins, and Kir 4.1. However, little is known about the barriers in the model of streptozotocin-induced (STZ-induced) dementia, whose alterations precede the accumulation of ß-amyloid peptide. AD patients have high oxidative stress and brain glucose hypometabolism, possibly due to impaired brain insulin signaling. Therefore, drugs used to treat diabetes are suggested as beneficial in AD cases. Glucagon-like peptide receptor agonists (GLP-1Rs) have been shown to have neuroprotective effects in AD pathology. Exendin-4 (EX-4), one of these drugs, has also been shown to have a protective effect on the functionality of the BBB in cases of diabetes mellitus and traumatic brain injury, however, its role in the probable damage to the BBB caused by AD has not been established. In this work, we analyze that cognitive and glucose metabolism impairments in the STZ-induced dementia model are reversed by EX-4. We observed that the BBB parameters are not changed up to 4 weeks, but that the BCSFB is compromised within 4 weeks. We demonstrate that the relationship between AD and glucose metabolism is very close, with significant improvement in several biochemical parameters from the use of EX-4, strengthening the potential of GLP-1R agonists as a therapeutic alternative for AD.