Efeitos globais da neuroproteção pela administração intranasal de guanosina em um modelo de isquemia cerebral focal permanente

Abstract

Guanosina (Guo) é um nucleosídeo com diversos efeitos neuroprotetores que apresentou resultados promissores, em modelos animais, para patologias como: crises epiléticas, sepse, encefalopatia hepática e doenças psiquiátricas. Resultados relevantes também foram achados nos modelos animais de isquemia cerebral focal transitória e permanente. Esses resultados, porém, ficaram limitados pela janela terapêutica, pois os efeitos, nos escores comportamentais observados, se manifestaram somente com a administração da Guo imediatamente após a indução de isquemia. Para aumentar a janela terapêutica, passou-se a considerar a administração pela via intranasal a partir da primeira dose administrada três horas após indução de isquemia no modelo de termocoagulação dos vasos piais; entre os resultados se destaca a melhora dos escores comportamentais a curto prazo. Este trabalho teve por objetivos avaliar parâmetros que pudessem reforçar os efeitos da via intranasal no modelo de termocoagulação utilizando-se de ratos Wistar machos adultos e estender a janela terapêutica por um prazo mais longo, levando em consideração outros parâmetros que também refletissem os efeitos neuroprotetores da Guo. A administração intranasal de Guo apresentou-se capaz de prevenir o déficit motor até mesmo com sua primeira dose administrada nove horas após a indução de isquemia, e seus efeitos mantidos por até 42 dias após a indução. Verificou-se, também, que o esquema terapêutico, com janela terapêutica de três horas, se mostrou eficaz na prevenção do déficit motor a curto e longo prazo ao apresentar efeitos protetores relacionados ao EEG quantitativo, às vias de sinalização e à permeabilidade da barreira hematoencefálica.

Guanosine (Guo) is a nucleoside presenting several neuroprotective effects, with promising results on animal models of: seizures, sepsis, hepatic encephalopathy and psychiatric diseases. Further results also were shown on animal models of focal transient and permanent ischemia. However, these effects were restricted by its narrow therapeutic window, with its results on preventing motor deficit only when administered immediately after ischemia induction. In order to increase this therapeutical window, intranasal Guo administration (In-Guo) was evaluated on a ischemic stroke model, presenting partial damage prevention with administration up to three hours after ischemia induction by thermocoagulation of pial vessels using Wistar rats. In this actual work, the objective was to evaluate parameters reinforcing evidence on In-Guo neuroprotective effects after ischemic damage, using thermocoagulation of pial vessels, on a long term perspective to estabilish its therapeutical window, and evaluate other parameters related to Guo neuroprotection. Thereby, In-Guo prevented long-term motor deficit even when administered up to nine hours after ischemia induction. On other side, therapeutical scheme with first administration up to three hours presented itself effective in preventing motor deficit on both short and long term, also with neuroprotective effects related to quantitative electroencephalogram, signaling pathways and to Blood Brain Barrier permeability.