Avaliação dos níveis de miostatina, GDF-11 e irisina no soro e no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide

Abstract

Base teórica. A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune sistêmica, caracterizada por sinovite crônica que leva a destruição da cartilgem e do osso. Os fibroblastos sinoviais (FLS) na AR possuem um papel central na inflamação sinovial e na degradação da articulação. Um mecanismo adicional pelo qual os FLS podem contribuir para a degradação articular na AR é por meio da expressão de miocinas, como a miostatina. Miocinas são citocinas e fatores de crescimento derivadas do músculo esquelético e que têm como funções não apenas a regulação autócrina do metabolismo do tecido muscular, mas também atividades parácrinas. A miostatina é caracterizada por inibir a síntese proteica e aumentar a degradação de proteínas no tecido muscular e por aumentar a osteoclastogênese no tecido ósseo. Outras miocinas que também apresentam atividade nos tecidosmuscular eósseosão o fator de crescimento e diferenciação 11 (GDF11) e a irisina. Em relação ao GDF11, os dados mostram resultados opostos em relação às suas funções nestes tecidos, não havendo um consenso na literatura. A irisina apresenta ações opostas a da miostatina, tanto no tecido muscularquanto no ósseo. Dados sobre níveis séricos e principalmente sinoviais destas miocinas em pacientes com AR ainda são escassos na literatura. Objetivo. Avaliar e comparar os níveis de miostatina, GDF11 e irisina no liquido sinovial e no soro de pacientes com AR usando como controle um grupo de pacientes com osteoartrite (OA). Métodos. Foram realizadas coletas de líquido sinovial e sangue em 11 pacientes com AR e 5 pacientes com OA. A atividade da doença foi avaliada pelo Clinical Disease Activity Index (CDAI). Os medicamentos utlizados pelos pacientes com AR, o tempo de duração da doença e a presença de doença erosiva foram consultados nos prontuários. As análises dos níveis de miostatina, GDF11 e irisina no líquido sinovial e no soro foram realizadas pelo método de ELISA. Resultados. A média de idade dos pacientes com AR foi de 65 anos e a média do tempo de duração da doença foi de 16 anos. A média do CDAI foi de 12,8, sendo que 27,3% dos pacientes foram classificados com atividade baixa da doença e 72,7% com atividade moderada da doença. No momento das coletas 18,2% dos pacientes estavam usando medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) biológicos e 72,7% estavam usando metotrexato. A presença de doença erosiva foi encontrada em 27,3% dos pacientes. A média de idade do grupo OA foi de 66 anos. Os níveis séricos de GDF11 foram mais altos no pacientes com AR do que no grupo OA (347,50 (31,30- 1818,00) versus 31,30 (31,30- 31,30); p=0,052). Os níveis de miostatina e irisina no líquido sinovial e no soro, bem como os níveis de GDF11 no líquido 5 sinovial não foram diferentes significativamente entre os grupos. Nos pacientes com AR os níveis de miostatina e de GDF11 no líquido sinovial foram significativamente mais baixos do que no soro (31,30 (31,30-181,80) versus 817,20 (334,30- 994,70); p= 0,007); (31,30 (31,30-88,13) versus 347,50 (31,30- 1818,00); p=0,018), respectivamente. O tempo de duração da doença nos pacientes com AR foi negativamente associadocom os níveis de miostatina no líquido sinovial (r=-0,684, p=0,02). O CDAI e a presença de doença erosiva não foram associados com os níveis de miostatina, GDF11 e irisina no líquido sinovial e no soro. Conclusão. Nós encontramos níveis séricos de GDF11 mais altos no grupo AR comparado ao grupo OA. Nos pacientes com AR os níveis de miostatina e GDF11 no líquido sinovial foram mais baixos do que no soro.Nossos resultados contribuem para o conhecimento sobre a participação das miocinas na patogênese da AR. Além disso, os níveis séricos mais elevados de GDF11 encontrados no grupo com AR podem estar relacionados a uma tentativa compensatória contra o estado inflamatório da doença.

Background. Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune systemic disease, characterized by chronic synovitis that leads to cartilage and bone destruction. Synovial fibroblasts (FLS) in RA play a central role in synovial inflammation and joint degradation. An additional mechanism by which FLS can contribute to joint degradation in RA is through the expression of myokines, such as myostatin. Myokines are cytokines and growth factors derived from skeletal muscle and whose functions are not only the autocrine regulation of muscle tissue metabolism, but also paracrine activities. Myostatin is characterized by inhibiting protein synthesis and increasing protein degradation in muscle tissue, and by increasing osteoclastogenesis in bone tissue. Other myokines that also have activity in bone and muscle tissues are growth and differentiation factor 11 (GDF11) and irisin. In relation to GDF11, published data have shown contradictory results regarding its functions in these tissues. Irisin has opposite actions to myostatin, both in muscle and bone tissue. Data on serum and mainly synovial levels of these myokines in RA patients are still scarce in the literature. Objective. To assess and compare synovial and serum levels of myostatin, GDF11 and irisin in patients with RA using a group of patients with osteoarthritis (OA) as control. Methods.Synovial fluid and blood were collected from 11 RA patients and 5 OA patients. Disease activity was assessed by Clinical Disease Activity Index (CDAI). Drugs used by RA patients, disease duration and presence of erosive disease were consulted in medical records. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was performed to evaluate myostatin, GDF11 and irisin synovial fluid and serum levels. Results.RA patients presented mean age of 65 years and mean disease duration of 16years. Mean clinical disease activity was 12.8, 27.3% of the patientswere classified in low disease activity and 72.7% in moderate disease activity. Biological disease-modifying antirheumatic drugs(bDMARDs) were being used by18.2% of the patients and 72.7% of the patients were using methotrexate at the time of samples collections.Presence of erosive disease was found in 27.3% of patients.Mean age of patients with OA was 66 years. GDF11 serum levels were higher in RA patients (347.50 (31.30- 1818.00) than in OA group (31.30 (31.30- 31.30); p=0.052). Myostatin and irisin synovial fluid and serumlevels, as well as GDF11 synovial fluid levels, did not differ between RA patients and OA group.In RA patients, myostatin synovial fluid levels (31.30 (31.30-181.80) were lower than in serum (817.20 (334.30- 994.70); p= 0.007) and GDF11 synovial fluid levels (31.30 (31.30- 88.13) were also lower than in serum (347.50 (31.30- 1818.00); p=0.018). Disease duration was negatively correlated with myostatin synovial fluid levels (r=-0.684, p=0.02). CDAI and presence of erosive disease were not associated with 7 myostatin, GDF11 and irisin levels in synovial fluid and in serum Conclusion. We found higher GDF11 serum levels in RA group compared to OA group. In RA patients myostatin and GDF11 synovial fluid levels were lower than in serum. Our results contribute to the knowledge about myokines participation in RA pathogenesis. Additionally, the higher GDF11 serum levels found in RA group could be related to a compensatory attempt against the disease inflammatory state.