Avaliação das propriedades fármaco-similar e do efeito neuroprotetor de derivados chalconoides em modelos celulares in vitro

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença progressiva crônica neurodegenerativa, que atinge principalmente idosos acima dos 80 anos. Embora a doença seja multifatorial e heterogênea, ela possui certas características fisiopatológicas que desempenham papéis imperativos na patogênese da DA, como: placas senis formadas por agregados do peptídeo β-amiloide (Aβ), deposição de emaranhados neurofibrilares (hiperfosforilação da proteína Tau), deficiência de acetilcolina (ACh), excitotoxicidade glutamatérgica, neuroinflamação e estresse oxidativo. A DA apesar de ser o tipo mais comum de demência ainda não possui cura, sendo que os fármacos atualmente disponíveis no mercado oferecem apenas alívio sintomático sendo ineficazes na prevenção da progressão da DA. O último medicamento aprovado para tratamento dos sintomas ocorreu há 16 anos. Assim, existe uma necessidade urgente de desenvolver novos compostos capazes de tratar essa patologia. As chalconas são compostos fenólicos, derivados de flavonoides, que já mostraram alguns efeitos benéficos sobre o SNC, porém estudos na literatura que relacionem os seus efeitos neuroprotetores são ainda bastante escassos. Desta forma, nesse trabalho, desenvolvemos no capitulo I uma revisão sobre a DA com enfoque nos principais avanços na busca por novos tratamentos, além disso, no capitulo II apresentamos uma série de derivados de chalconas, as quais passaram por uma avaliação inicial in silico para predição das propriedades ADME-TOX e em seguida por uma triagem de citotoxicidade in vitro e uma avaliação da ação neuroproteção frente a diferente insultos (glutamato e peróxido de hidrogênio). Inicialmente 30 chalconoides inéditos iniciaram os estudos de triagem e apenas três derivados, chegaram nas etapas finais demostrando baixa toxicidade in silico e in vitro, predição de ótima biodisponibilidade oral, alta capacidade de permeação através da barreira hematoencefálica e potencial atividade protetora frente a ambos insultos testados.

Alzheimer's disease (AD) is a chronic progressive neurodegenerative disease, which strikes mostly seniors over 80 years. Although the disease is multifactorial and heterogeneous, it has certain pathophysiological characteristics that play imperative roles in the pathogenesis of AD, such as: senile plaques formed by aggregates of β-amyloid peptide (Aβ), deposition of neurofibrillary tangles (Tau protein hyperphosphorylation), deficiency acetylcholine (ACh), glutamatergic excitotoxicity, neuroinflammation and oxidative stress. AD although it is the most common type of dementia still has no cure, and the drugs currently available on the market offer only symptomatic relief and are ineffective in preventing the progression of AD. The last drug approved for treatment of symptoms occurred 16 years ago. Thus, there is an urgent need to develop new compounds capable of treating this pathology. Chalcones are phenolic compounds, derived from flavonoids, which have already shown some beneficial effects on the CNS, but studies in the literature that relate their neuroprotective effects are still very scarce. Thus, in this work, we developed in chapter I a review on AD with a focus on the main advances in the search for new treatments, in addition, in chapter II we present a series of chalcone derivatives, which underwent an initial in silico evaluation for prediction of the ADME-TOX properties and then by an in vitro cytotoxicity screening and an evaluation of the neuroprotection action against different insults (glutamate and hydrogen peroxide). Initially 30 unpublished chalconeidians initiated the screening studies and only three derivatives arrived in the final stages demonstrating low in silico and in vitro toxicity, prediction of optimal oral bioavailability, high permeability through the barrier hematoencephalic and potential protective activity against both insults tested.