Inflamação hipocampal leva a alterações no sono REM em um modelo de neurodegeneração induzida por LPS sistêmico

Abstract

Uma injeção intraperitoneal de LPS induz uma resposta inflamatória aguda, que eventualmente leva a uma inflamação crônica no cérebro de ratos Wistar. A longo prazo, este estado neuroinflamatório leva a progressiva neurodegeneração no eixo dopaminérgico, deficiência cognitiva e degeneração hipocampal acompanhada por mudanças na vascularização e metabolismo. Nós investigamos se um estímulo inflamatório sistêmico agudo seria capaz de induzir neuroinflamação e neurodegeneração hipocampal e alterações em parâmetros do sono. Ratos Wistar com 50 dias de idade foram tratados com LPS (2mg/kg i.p.) ou salina, 3 ou 5 meses após a injeção foram ou eutanasiados ou submetidos a registros de vídeo-EEG durante o sono. Expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias (TNFa e IL1b) e RAGE, somado a níveis elevados do marcador microglial Iba1, da proteína RAGE e atividade de NF-kB, indicam um estado neuroinflamatório 3 meses após o tratamento. Em 5 meses, parâmetros neuro-inflamatórios retornaram aos níveis de controle. Animais tratados demonstraram sinais de neurodegeneração e alterações sinápticas caracterizados por níveis reduzidos de NeuN, NEFL e Sinaptofisina 5 meses após a exposição ao LPS. Apesar de não haver nenhuma diferença entre a percentagem de épocas de sono REM, NREM e vigília, foi possível observar uma redução na duração dos episódios de sono REM. Os picos de Theta e Delta se mantiveram inalterados nas fases de sono REM e NREM, respectivamente, enquanto o poder de Theta durante o sono REM reduziu significativamente 3 meses após o tratamento. Estes resultados indicam que o LPS induz uma neuroinflamação hipocampal crônica capaz de levar a alterações na qualidade do sono REM e neurodegeneração.

Intraperitoneal injection of LPS can induce an acute inflammatory response, which eventually leads to sustained brain inflammation in Wistar rats. At length, this neuroinflammatory state leads to progressive neurodegeneration in the dopaminergic axis, cognitive impairment, and hippocampal degeneration accompanied by changes in hippocampal vascularization and metabolism. We investigated whether an acute systemic inflammatory stimulus would induce hippocampal neuroinflammation and neurodegeneration and alter sleep patterns. Fifty-day-old male Wistar rats were treated with LPS (2mg/kg i.p.) or saline, and 3 or 5 months post-injection, they were either euthanized or subjected to video-EEG recordings during sleep. Elevated expression of pro-inflammatory cytokines (TNFa and IL1b) and RAGE, summed by raised levels of microglial marker Iba1, RAGE protein, and NF-kB activity, indicate an environment of hippocampal inflammation 3 months post-injection. In 5 months, neuroinflammatory parameters reached control levels. Treated animals displayed cues of neurodegeneration and synaptic alterations such as diminished levels of NeuN, NEFL, and Synaptophysin 5 months after LPS exposure. Although there were no significant differences between wakefulness (WK), NREM and REM epochs between groups, REM sleep episode duration was reduced 3 months after treatment. Moreover, Theta power diminished significantly during REM sleep 3 months after LPS exposure. Theta and Delta peaks at REM and NREM sleep, respectively, remained unaltered. These results indicate LPS ability to induce chronic hippocampal inflammation which ultimately leads to alterations in REM sleep quality and neurodegeneration.