Estudo do olfato em pacientes com doença de Parkinson através do Sniffin Sticks Test e ressonância magnética funcional

Abstract

Base Teórica: a Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum, depois da Doença de Alzheimer. Seu diagnóstico é essencialmente clínico e baseia-se na presença de sintomas motores: bradicinesia associada a rigidez e/ou tremor de repouso. Contudo, anos antes, existe uma fase prodrômica, onde já ocorrem sintomas não-motores, dentre os quais, a diminuição do olfato, ou hiposmia, que chega a ocorrer em até 90% dos pacientes. Assim, testes olfatórios podem ajudar a diferenciar pacientes com DP de indivíduos sem a doença, a identificar pessoas que tenham maior risco de desenvolver PD, além de auxiliar no processo de diagnóstico diferencial de DP de outros parkinsonismos e tremor essencial. O Sniffin Sticks Test – SST é um dos testes olfatórios mais utilizados no mundo por permitir a avaliação do olfato sob diferentes aspectos: limiar (L), discriminação (D) e identificação (I) olfatórios. A soma do resultado dos 3 subtestes resulta em um escore global da olfação (TDI). Como acredita-se que o reconhecimento de aromas sofra influências culturais, em alguns países há adaptações neste teste. Com o intuito de melhor compreender as alterações centrais que possam estar associadas a hiposmia na DP, estudos de ressonância magnética funcional (RMf) têm sido feitos, porém ainda de forma muito incipiente e com resultados, por vezes, heterogêneos. Objetivos: O objetivo primário deste projeto é estudar o olfato de pacientes com DP brasileiros através do SST completo, comparando-os com controles saudáveis. Além disso, foi feita uma revisão sistemática da literatura e meta-análise da aplicação do SST e seus subtestes em pacientes com DP e controles em diversos países do mundo. A terceira etapa do projeto foi a de observar se há diferenças entre pacientes com DP com hiposmia leve e grave na ressonância magnética funcional em resting state (RS-fMRI), além de verificar se há correlação entre os escores olfatórios obtidos através do SST e a conectividade funcional identificada na RS-fMRI baseada em regiões de interesse, no caso, regiões cerebrais envolvidas no processamento olfatório. Métodos: foram recrutados 27 pacientes com DP e 17 controles (cônjuges não consanguíneos), de forma sequencial, no ambulatório de distúrbios do movimento do HSL-PUCRS. Os pacientes foram avaliados clinicamente através da Movement Disorders Society - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Além disso, pacientes e controles foram submetidos à avaliação cognitiva através da escala Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e foram submetidos ao SST. Para a RS-fMRI foram selecionados 10 dos 27 pacientes: os 5 com os melhores e os 5 com piores escores olfatórios. Além disso, foi feita uma revisão sistemática em quatro bases de dados (PubMed, Embase, Cochrane e Scopus) sobre a aplicação do SST em pacientes com DP em diferentes países. Após isso, foi feita uma meta-análise com os estudos selecionados seguindo a diretriz PRISMA. Resultados: os pacientes com DP tiveram uma performance olfatória pior de forma estatisticamente significativa em relação aos controles (T: 3,0 vs 6,5, p <0,001; D: 8,1 vs 11,2, p<0,001; I:7,3 vs 11,7, p<0,001; TDI: 18,8 vs 29,9, p <0,001). O MoCA se correlacionou com o TDI (r = 0,42; p = 0,03). A proporção dos 3 subtestes para a composição do escore olfatório total é semelhante entre pacientes e controles. O SST completo é o melhor para discriminar pacientes de controles (AUC: 0,93, 95% CI: 0,86–1,00), seguido do teste de identificação olfatória (AUC: 0,87, 95% CI: 0,77–0,97). A RS-FMRI evidenciou que pacientes com DP com pior olfato têm conectividade diminuída na via olfatória transtalâmica. Além disso, a ínsula se correlacionou diretamente com a discriminação olfatória na análise conjunta dos 10 pacientes. Na metanálise, uma alta heterogeneidade foi encontrada entre os estudos, a qual não diminuiu significativamente após o agrupamento por país, o que sinaliza que talvez a influência cultural tenha uma pequena contribuição para os resultados do SST. Conclusão: a perda olfatória parece ocorrer de forma qualitativamente semelhante em pacientes com DP e controles e estar correlacionada com o desempenho cognitivo. Nenhum subteste supera a aplicação do SST completo na diferenciação entre pacientes e controles, mas se tivermos de optar por um subteste para este propósito, o melhor é a identificação. Questões culturais parecem influenciar pouco no desempenho olfatório. A conectividade da via olfatória transtalâmica parece ser um diferencial entre pacientes com DP com hiposmia leve e grave. Além disso, a ínsula parece ter envolvimento na capacidade de discriminação olfatória.

Background: Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, after Alzheimer's disease. Its diagnosis is essentially clinical and based on the presence of motor symptoms: bradykinesia associated with rigidity and / or rest tremor. However, years before, there is a prodromal phase, when non-motor symptoms already occur, among which, a decrease in olfaction, or hyposmia, occuring in up to 90% of patients. Thus, the olfactory tests can help to differentiate PD patients from controls, identify subjects at greater risk of developing PD, in addition to assist in the differential diagnosis process of other parkinsonism and essential tremor. The Sniffin Sticks Test - SST is one of the most used olfactory tests in the world, allowing the evaluation of olfaction under different aspects: threshold (T), discrimination (D) and olfactory identification (I). The sum of the 3 subtests results compose a global olfactory score (TDI). As it is believed that the recognition of aromas has cultural influences, in some countries there are adaptations in this test. In order to better understand the central changes that may be associated with hyposmia in PD, functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have been carried out, but still in a very incipient manner and with heterogeneous results. Objectives: The primary objective of this project is to study the olfaction of Brazilian PD patients through the full SST, comparing them with healthy controls. In addition, a systematic review and meta-analysis of the application of SST and its subtests in several countries around the world in PD patients and controls was performed. The third stage of the project was to observe whether there are differences between PD patients with mild and severe hyposmia in resting state functional magnetic resonance imaging (RS-fMRI). In addition, to check if there is a correlation between the olfactory scores obtained through SST and the functional connectivity identified in the RS-fMRI based on regions of interest, in this case, brain regions involved in olfactory processing. Methods: 27 PD patients and 17 controls (non-consanguineous spouses) were recruited sequentially at the movement disorders outpatient clinic of HSL-PUCRS. Patients were clinically evaluated through the Movement Disorders Society - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). In addition, patients and controls were cognitively assessed by using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scale and were submitted to SST. For RS-fMRI 10 out of the 27 patients were selected: 5 with the best and 5 with the worst olfactory scores. In addition, a systematic review was carried out on four databases (PubMed, Embase, Cochrane and Scopus) on the application of SST in PD patients in different countries. After that, a meta-analysis was carried out with the selected studies following the PRISMA guidelines. Results: PD patients had a statistically significant decrease in olfactory performance compared to controls (T: 3.0 vs 6.5, p <0.001; D: 8.1 vs 11.2, p <0.001; I: 7.3 vs 11.7, p <0.001; TDI: 18.8 vs 29.9, p <0.001). MoCA correlated with TDI (r = 0.42; p = 0.03). The proportion of the 3 subtests that make up the total olfactory score was similar between patients and controls. The complete SST is the best test for discriminating patients from controls (AUC: 0.93, 95% CI: 0.86–1.00), followed by the olfactory identification test (AUC: 0.87, 95% CI: 0.77–0.97). The RS-fMRI showed that PD patients with a worse sense of smell have decreased connectivity in the transthalamic olfactory pathway. In addition, the insula was directly correlated with olfactory discrimination in the analysis of the 10 patients. In the meta-analysis, a high heterogeneity was found among the studies, which did not decrease after grouping by country, indicating that perhaps cultural influences have a small contribution to SST results. Conclusion: olfactory loss seems to occur in a qualitatively similar way in PD patients and controls and to be correlated with cognitive performance. No subtest surpasses the application of complete SST in differentiating patients from controls, but if one has to define a subtest for this purpose, identification is the best. Cultural aspects have little influence on olfactory performance. The connectivity of the transthalamic olfactory pathway seems to be a differential between PD patients with mild and severe hyposmia. In addition, the insula appears to be involved in olfactory discrimination.