Métodos de estimação de efeitos de mediação em estudos longitudinais com aplicação na doença de Machado-Joseph

Abstract

Introdução: A análise de mediação é uma abordagem útil para investigar caminhos causais em estudos epidemiológicos e mede que porção do efeito de uma exposição sobre o desfecho opera através de uma variável intermediária em particular, ou seja, através de uma variável mediadora. A literatura de inferência causal que trata sobre análise de mediação para dados longitudinais se baseia principalmente no que foi desenvolvido nas ciências sociais, no entanto ainda são poucos os estudos que tratam de dados longitudinais utilizando a abordagem de desfechos potenciais. Objetivo: Estimar o efeito exercido pela variável mediadora no caminho causal existente entre a exposição e desfecho quando este último se apresenta na forma de dados longitudinais, através da utilização da abordagem proposta por Bind et al. (2015) e do algoritmo de Imai et al. (2010a) no software estatístico R, o pacote mediation (Tingley et al., 2014). Além disso, explorar, abordar e divulgar os métodos de análise de mediação para dados longitudinais que podem ser utilizados em diversos estudos epidemiológicos. Métodos: A aplicação considerada se dá no contexto da Doença de Machado-Joseph, hereditária e causada por uma mutação genética. A variável de exposição considerada é o número de repetições CAG (comprimento da mutação), o mediador é a idade de início dos sintomas e o desfecho é dado por avaliações repetidas da escala NESSCA, que representam a progressão da doença. A fim de aplicar e comparar as abordagens, foi simulado um banco de dados considerando estas variáveis provenientes de 10 000 indivíduos, e os ajustes dos modelos bem como a análise de mediação foram realizados utilizando o software estatístico R. Resultados: Ambos os métodos utilizados para avaliar os efeitos de mediação nos dados simulados apresentaram resultados muito próximos aos utilizados como parâmetros para geração dos dados simulados, sendo ambos acurados na estimativa dos efeitos direto, indireto e proporção mediada. Conclusão: Ambos os métodos permitem ao pesquisador, além de compreensão prática do método, a aplicabilidade em outros contextos de pesquisa que se tenha dados longitudinais a fim de avaliar mecanismos causais de mediação, que podem ser fundamentais para avaliação de alternativas de tratamentos e exposições em outros cenários. A abordagem proposta por Imai et al. (2010a), uma vez que já está implementada através do pacote mediation é mais prática de ser aplicada pelo pesquisador.

Introduction: Mediation analysis is a useful approach to investigate causal pathways in epidemiological studies and measures how much of an exposure’s effect on the outcome operates through a particular intermediate variable, that is, through a mediating variable. The causal inference literature that deals with mediation analysis for longitudinal data is based mainly on what has been developed in the social sciences, however there are still few studies that deal with longitudinal data using the approach of potential outcomes. Objective: To estimate the effect of the mediating variable on the causal path between exposure and outcome when the latter is presented as longitudinal data, using the approach proposed by Bind et al. (2015) and the algorithm proposed by Imai et al. (2010a) in the R statistical software, the mediation package (Tingley et al., 2014). In addition, explore, approach and disseminate the methods of mediation analysis for longitudinal data that can be used in several epidemiological studies. Methods: The application considered is in the context of Machado-Joseph Disease, hereditary and caused by a genetic mutation. The exposure variable considered is the number of CAG repetitions (length of the mutation), the mediator is the age at onset of symptoms and the outcome is given by repeated assessments of the NESSCA scale, which represent the progression of the disease. In order to apply and compare the approaches, a database was simulated considering these variables from 10,000 individuals, and the adjustments of the models as well as the mediation analysis were performed using the R statistical software. Results: Both methods used to evaluate the mediation effects in the simulated data showed results very close to those used as parameters for generating the simulated data, both being accurate in estimating the direct, indirect and mediated proportion effects. Conclusion: Both methods allow the researcher, in addition to practical understanding of the method, the applicability in other research contexts that have longitudinal data in order to evaluate causal mediation mechanisms, which can be fundamental for the evaluation of alternative treatments and exposures in other scenarios. The approach proposed by Imai et al. (2010a), since it is already implemented through the mediation package, is more practical to be applied by the researcher.