Análise do comportamento do espectro obsessivo-compulsivo em ratos Wistar submetidos à encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal

Abstract

A Encefalopatia Hipóxico-Isquêmica Neonatal (EHIN) tem como etiologia processos asfíxicos perinatais de variadas intensidades, que apresentam alta taxa de morbimortalidade. A neuropatologia da EHIN é oriunda da diminuição da taxa de oxigênio (Hipóxia) e do aporte de glicose, ocasionada pela isquemia encefálica, a qual está relacionada à fisiopatologia de distúrbios como a epilepsia, o autismo, o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), além das alterações na aprendizagem, ansiedade e na promoção de déficits motores. A EHIN apresenta relação direta com o desenvolvimento de ansiedade, assim como a possível promoção de Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo (TEOC). Os TEOC se caracterizam pelas alterações encefálicas estruturais e bioquímicas que geram condutas obsessivas, caracterizadas por pensamentos repetitivos para algum fator desencadeante como higiene, organização, etc. Essas obsessões, quando identificadas, podem ser neutralizadas e/ou aliviadas por meio de condutas compulsivas, caracterizadas por comportamentos repetitivos/estereotipados, que aliviam as altas taxas de ansiedade. O presente estudo teve como objetivo avaliar o desenvolvimento de comportamentos do tipo-TEOC em ratos submetidos ao modelo de EHIN. O modelo de indução à EHIN ocorre pela oclusão unilateral permanente da artéria carótida, seguido da exposição à uma atmosfera hipóxica (8% de O2) por 60 minutos no 7º dia de vida pós-natal (DPN). Esse modelo promove lesões, principalmente, no córtex cerebral, na substância branca periventricular e subcortical, nos núcleos da base e no Hipocampo. Para a indução de TEOC, controle positivo do estudo, utilizou-se o modelo de sensibilização ao comportamento do tipo-TEOC induzido pelo uso crônico do agonista de receptores dopaminérgicos do tipo-D2, Cloridrato de Quimpirol (Cq) na dose de 0,5 mg/kg, injetado intraperitonealmente. Foram 10 aplicações com intervalos de 3 dias entre elas, iniciando no 25ºDPN até o 60ºDPN. Utilizou-se ratos machos da linhagem Wistar, divididos nos grupos: HIN (ratos submetidos ao modelo de EHIN), Cq (ratos submetidos ao modelo de TEOC) e Controle. No 62ºDPN, na análise comportamental de estereotipias a partir da análise de grooming, ambos os grupos HIN e Cq, apresentaram um aumento nas crises de grooming e de transições incorretas em relação ao padrão de transições corretas no ato de autolimpeza. Pela análise de imunofluorescência no estriado anterodorsal, o grupo HIN apresentou uma redução nos receptores dopaminérgicos do tipo-D1, enquanto que o modelo de Cq aumentou a expressão dos receptores do tipo-D2. Em ambos os modelos, a expressão de D1 foi menor do que a expressão de D2. Com base nos achados comportamentais, pode-se concluir que o modelo de EHIN pode ser um possível candidato para estudos de comportamentos do tipo-TEOC, uma vez que causa comportamento do tipo ansioso e estereotipias semelhantes às presentes no modelo de indução de TEOC.

Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (NHIE) can result from perinatal asphyxia, which present a high morbidity and mortality rate. The neuropathology of NHIE is due to the decrease in the oxygen rate (hypoxia) and the glucose supply caused by brain ischemia, which is related to the pathophysiology of disorders such as epilepsy, autism, Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), as well as changes in learning, anxiety and the promotion of motor impairments. NHIE is directly related to the development of anxiety, as well as the possible development of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders (OCSD). The OCSD is characterized by structural and biochemical encephalic changes that generate obsessive behaviors, characterized by repetitive thoughts for some triggering factor such as hygiene, organization, etc. These obsessions, when identified, can be neutralized and/or alleviated by compulsive behaviors characterized by repetitive/stereotyped behaviors that alleviate high anxiety rates. The present study aimed to evaluate the development of OCSD-like behaviors in rats submitted to NHIE model. The model of induction to NHIE occurs by permanent unilateral occlusion of the carotid artery, followed by exposure to a hypoxic atmosphere (8% O2) for 60 minutes on the 7th day of postnatal life (DPN). This model promotes lesions, mainly in the cerebral cortex, in the periventricular and subcortical white matter, in the basal ganglia and in the Hippocampus. For the induction of OCSD, positive control of the study, we used the sensitization model to the OCSD-like behavior induced by the chronic use of the dopaminergic agonist of the D2-type, Quimpirole Hydrochloride (Cq) at a dose of 0.5 mg/kg, injected intraperitoneally. There were 10 applications with 3-day intervals between them, start in 25th DPN until 60th DPN. Male Wistar rats were divided into the groups: HIN (rats submitted to the NHIE model), Cq (rats submitted to the OCSD model) and Control. At 62nd DPN, in the behavioral analysis of stereotypies from the grooming analysis, both HIN and Cq groups showed an increase in grooming crises and incorrect transitions in relation to the correct transitions pattern in the self-cleaning act. By immunofluorescence analysis in the anterodorsal striatum, the HIN group promoted a reduction in dopaminergic D1-type receptors, whereas the Cq model increased the expression of D2-type receptors. In both models, D1 expression was lower than D2 expression. Based on the behavioral findings, it can be concluded that the NHIE model may be a possible candidate for studies of OCSD-like behaviors, since it presents an anxiety-like behavior and stereotypes similar to those present in the OCSD induction model.